來源：新民周刊
過去，中國沒有創新藥，我們以為是缺人才、缺技術、缺資金、缺產業，如今再看，中國最缺的是能夠聯合人才、技術、資金的政策。在中國，制度創新可能是新藥研發產業最迫切的需求。
作者｜黃 祺
2018年之前，“中國創新藥”面容模糊——在現代藥品研發一百多年的歷史上，中國首創新藥的貢獻，曾經少得可憐。
2018年年底，“中國創新藥”仿佛橫空出世，讓世界醫藥市場刮目相看。
這一年獲批的本土創新藥有十種，它們中的很多，不再是“模仿”，而是與海外大藥企在同一條起跑線上競爭。
最典型的例子是國產抗癌藥PD-1的上市。去年年中，兩大跨國藥企百時美施貴寶和默沙東的PD-1新藥獲批在中國上市，不到半年，中國藥企研發的國產PD-1單抗藥也獲批上市，隨後另一家國內藥企的PD-1產品也獲批上市。這一年，還有多個開創性的國產創新藥問世。
2019年，“中國創新藥”可能還會有“大新聞”。治療阿爾茨海默病的創新藥“甘露寡糖二酸（GV-971）”，已經從中科院上海藥物所的實驗室走到了臨床試驗的最後階段，去年7月，三期臨床試驗取得重大突破。如果這個藥物獲批上市，將結束這一疾病16年無新藥上市的歷史，必然會再次引發國際醫藥市場的震動。除此之外，多種首創新藥處於臨床試驗的後期，或者已經開始申報上市。
“中國創新藥”的果實，將集中在這一兩年成熟。被海外企業一統天下一百多年後，中國終於開始有了藥物創新上的巨大進步。
“這是最好的時代” ——突圍元年，《新民周刊》採訪了君實生物、華領醫藥、歌禮製藥等中國新興藥企的創始人和管理者，以及業內專家，他們對中國創新藥的崛起都表示出充分的信心。
儘管與強大的跨國企業之間還存在不小的差距，但中國創新藥企已經顯露出自己的優勢與勇氣。政策環境，也正在越來越有利於原創新藥的孕育。
中國新藥的高光時刻
2019年5月底，君實生物高層管理團隊李寧、馮輝、姚盛等帶著團隊到芝加哥參加一年一度的ASCO（美國臨床腫瘤學會）年會，這個會議被公認為全球最重要的腫瘤學術會議，匯聚了全球臨床腫瘤學研究的精英。像這樣的國際交流，對於君實生物來說再熟悉不過，這家中國藥企是第一批在海外建立研發基地的中國製藥公司，在上海、蘇州和美國馬裡蘭、舊金山設立了四個研發中心，科研人員是國際化的團隊，中美兩頭跑，是企業高管們的工作日常。
在中國，需要君實生物“月台”的活動也很多。自從2018年12月17日，君實生物研發的首個國產PD-1抗體藥物特瑞普利單抗注射液（商品名：拓益）獲批上市，這家企業就成了當仁不讓的明星。
PD-1是免疫治療領域研究得相對成熟的一種免疫抑製分子，這種分子通過調節免疫系統來控制癌細胞的生長。世界上第一款PD-1藥品由百時美施貴寶研發，2014年6月在日本獲得批準用於治療黑色素瘤，隨後於2014年12月在美國獲得批準，2015年3月以創紀錄的速度在申報後四天內得到美國FDA批準，用於治療鉑化療後依然進展的轉移性鱗狀非小細胞肺癌。
PD-1的上市被認為是免疫治療時代開啟的象徵。新的一波腫瘤藥物競爭中，中國有機會站上同一條起跑線嗎？2012年12月，君實生物在張江藥谷一個不到300平方米的實驗室裡成立。成立之初，PD-1就成為這家公司研發的重點。從篩選抗體開始，到做臨床前的準備，再到臨床試驗，申請產品上市……這家中國人創立的新企業一邊搞研究，一邊招兵買馬，吸納了一批具有跨國公司工作經驗、國際視野和創新思維的高端人才。
最終，君實生物的PD-1產品在中國市場的上市時間與跨國企業只有半年之差，這樣的進步，在中國藥品研發歷史上，已經是從未有過的壯舉。
如今在PD-1領域，不僅有了中國藥，而且中國藥還因為價格親民，具有很強的競爭力。君實生物的PD-1藥品拓益今年2月26日開出首張處方，據2019年第一季度報告，公司實現營業收入超過7900萬元。
今年4月27日下午“2019中國健康產業創新論壇——創新藥新勢力專場”上，君實生物的代表主動談起了價格問題。拓益在中國的售價為7200元/240mg（支），年治療費用18.72萬元。這個定價比價格公布前專業人士的猜測還要低，在PD-1產品中，拓益的單療程和年治療費均為全球最低，僅為進口藥物的三分之一。
君實生物回應說：“有競爭力的價格不是競爭的關鍵突破點，當市場中有了更多的產品，特別是加入了中國企業自主研發的創新藥之後，價格下降是必然會出現的結果。進口PD-1進入中國之後定了比美國本土更低的價格，就是受到了中國本土創新藥即將上市的壓力。”
君實生物認為，拓益的定價並不是“低價”，而是符合市場需求的科學定價，考慮了藥物經濟學，留出一定的利潤空間用於後續的創新和臨床研究，當然更重要的是考慮藥物在病人中的可及性。
常常在各種行業會議上出現的，還有歌禮製藥的代表。《新民周刊》記者不久前探訪了位於浙江杭州蕭山信息港小鎮園區內的歌禮製藥，嶄新的辦公室裡，職員看起來並不多。歌禮製藥總裁吳勁梓在一間小會議室裡，介紹歌禮製藥已經上市和即將上市的產品，言語中是掩飾不住的興奮。
2018年6月，歌禮製藥研發的C肝創新藥戈諾衛獲批上市。戈諾衛是一種治療丙型肝炎的直接抗病毒藥物，可以達到用藥12周97%的治愈率。中國是全球C肝感染人數最多的國家，估算C肝感染者有700萬-1000萬人，每年有超過20萬新增病人。C肝是我國第四大傳染性疾病而且目前沒有預防性的疫苗。
之前，國內治療C肝的方法主要是聚乙二醇干擾素合並利巴韋林，療程持續一至兩年。但近一半患者不耐受干擾素，而適用干擾素的患者也僅有60%左右能被治愈。
口服小分子抗病毒藥物的出現，讓C肝治療療程縮短至12周，且治愈率達90%以上，並適用於干擾素不耐受人群。但口服小分子抗病毒藥物曾被國際藥業巨頭壟斷而且藥價昂貴。美國吉利德公司的抗C肝藥物在美國售價為8.4萬美元一療程，一天需要1000美元。
2013年底，美國製藥公司吉利德研發的C肝藥物索華迪在美國上市，被譽為C肝“神藥”。吉利德的索華迪於2017年9月在中國上市，而歌禮製藥的產品僅僅晚了半年多上市，價格則要比進口藥低。“2011年創業之初，中國患者要用到海外公司研發的新藥，需要等5-8年，現在我們自己研發的新藥，與海外新藥中國上市的時間差縮短到半年多。我們已經實現了第一個目標——讓中國患者盡快用到新藥。”
君實、歌禮、華領、信達、百濟神州……幾年前還陌生的醫藥企業名稱，從去年開始頻繁在媒體上曝光，這些中國創新藥企不僅引起生物醫藥產業內人士的關注，股民、投資公司也密切地跟蹤著公司的創新成果。
歌禮製藥總裁吳勁梓
距離世界級創新藥企還有多遠？
除了2012年左右創業的生物醫藥企業，國內一些老牌傳統藥企也紛紛轉型，在自主研發上發力。近日，美國《醫藥經理人》雜誌公布2019年全球製藥公司50強，中國兩家企業首次入圍，一家是香港的中國生物製藥，一家是江蘇恆瑞醫藥（第47名）。恆瑞醫藥已有4個創新藥上市銷售，2個創新藥申報生產，一批創新藥正在臨床開發，其中2018年8月獲批上市的吡咯替尼是我國首個具有自主知識產權的抗HER2靶向藥物。這些年恆瑞不斷加大研發投入比例，2018年恆瑞醫藥研發投入26.7億元，同比增長51.81%，佔應收比例達到15.33%。企業研發人員數量達到3116人，研發人員佔企業總人數比例達到了14.8%。
在薄弱的研發基礎上，中國出現世界級創新藥藥企還需要多久？
今年3月新浪財經的專訪中，百濟神州中國區總經理兼公司總裁吳曉濱談到這個問題時說：“我相信再過五到七年，中國一定會從仿製藥大國變成創新藥的大國，這個事情一定會發生。”
吳曉濱2018年5月加入百濟神州，之前他任輝瑞中國區總裁，有著20多年跨國製藥公司管理經驗。吳曉濱從跨國巨頭要職上跳槽新興的中國創新藥公司之舉，曾在醫藥領域引起很大的震動。吳曉濱的選擇也再次說明，中國創新藥藍海真的來臨了。
在“中國新”上獲得突破後，中國藥企已經走在實現“全球新”的路上。
上海浦東新區張江腹地，愛迪生路和蔡倫路的交叉口，是華領醫藥的辦公室所在地。從路名就可以知道，這裡是上海市政府有意規劃的醫藥創新搖籃，如今有600多家生物醫藥領域的創新企業匯聚於此，為創新藥的科技成果的孵化至產業化提供了完善的支持與服務條件。2004年，張江引進羅氏研發中心落戶，華領醫藥創始人、CEO陳力當時以羅氏研發(中國)有限公司首席科學官的身份，離開工作多年的美國，來到上海。
回到上海，陳力花了一年時間了解和調研中國生物醫藥產業的情況，和美國的新藥市場相比，他感受到了巨大的落差。“根據南方所（國家食品藥品監督管理局南方醫藥經濟研究所）的報告，中國藥企95%的產品是仿製藥。當時中國要解決的是缺醫少藥問題，只要在中國沒有上市的藥都叫新藥，改一個劑型、改一下規格也叫新藥，國外已經上市很多年的藥在中國仿製後也叫新藥。”
此時中國的新藥研發基本上還是科研院所實驗室裡的工作，當一個研究成果以論文的形式發表後，就再也沒有了下文。按照國際標準定義的新藥研發，在當時的中國是一片空白。“一種新的理念如何通過科學的研判進入臨床前研究、臨床研究、研發管理、風險控制、新藥申報、批量生產、質量控制……新藥研發的整套系統，中國都還沒有。”陳力說。
儘管沒有基礎，陳力還是敏銳地意識到，中國創新藥的藍海就在不遠的將來。
2011年，陳力離開羅氏創立華領醫藥。如今，華領醫藥具有全球創新水準的新藥——用於治療二型糖尿病的Dorzagliatin(HMS5552)已經進入Ⅲ期臨床試驗階段，如果推進順利，預計2021年這款新藥就會上市。陳力介紹，華領醫藥這款新藥的理論基礎，是葡萄糖激酶在人體血糖穩態調控中的核心作用，全球專家組成的項目評審委員會，前期從200多個新藥研究項目中篩選出葡萄糖激酶激活劑項目，就是看中了這一治療理念可能會對糖尿病的治療帶來突破性的改變。
現在，華領醫藥已經在為產品獲批上市後的批量生產和全球銷售做準備，華領醫藥的目標不僅僅是中國市場，更是在全球糖尿病藥物市場中佔據重要的位置。陳力與吳曉濱的判斷類似，他認為，中國出現一家世界級的創新藥企，應該不需要等十年。
“我們沒有辦法一口氣吃成胖子，現在我們做‘中國新’，接下來做‘全球新’ 。當我們擁有了全球創新的產品，那麽中國公司就可以被稱為世界級創新藥企了。”歌禮製藥總裁吳勁梓說。中國新興藥企與海外製藥公司在研發能力上的差距，是客觀存在的現實，創業者們清醒地看到了這一點。
吳勁梓向《新民周刊》介紹，歌禮製藥在研的兩種新藥，就是在與全球企業競爭，如果成功，它們就將是“世界新”的創新藥。中國有1億慢性乙型肝炎患者，歌禮製藥正在研發一種用抗體免疫療法來治愈B肝的新藥。“我們跟全球企業競爭。比如吉利德在做基因療法，強生做核酸療法，大家從不同的方向在做研究 。”另一款在研新藥是治療非酒精性脂肪肝炎的脂肪酸合成酶抑製劑，藥物採用了全新的靶點和全新的機制，同場競爭的是諾華、百時美施貴寶、吉利德、默沙東等跨國藥企。
因PD-1一炮而紅的君實生物表示，公司研發管線上共有19個產品，包括17項創新藥和2項生物類似藥，覆蓋腫瘤、慢性疾病、自身免疫、神經系統疾病等治療領域，絕大多數產品由君實生物自己“源創”。其中，幾個月前剛在美國獲得臨床批件的抗BTLA單抗，也在“世界新”的隊伍中，該藥有望與PD-1聯用，擴大免疫治療的受益人群。
世界級的製藥公司，看的不是規模和員工人數，而是是否能研發出世界級新藥——採訪中，國內創新藥企創始人急於糾正記者固有的成見。中國創新藥企對標的，是像吉利德這樣的新藥研發“黑馬”。
1987年建立的美國吉利德科學公司（Gilead Sciences Inc）只有32年的歷史，在一眾歐美百年老店中間，實在是太年輕，但目前，它已經躋身全球排名前十的製藥企業。吉利德在艾滋病領域、C肝領域、CAR-T療法都拿出了自己最有競爭力的創新產品，這些產品以超前的理念改寫了人類重大疾病的治療歷程。31年上市28個產品——吉利德的成功給中國創新藥公司莫大的鼓勵。
國產創新藥為何此刻成熟？
多、小、散、弱曾經是中國製藥行業的基本狀況。我國有7000多家規模以上製藥企業，擁有16萬個藥品批號，但讓人尷尬的是，絕大多數企業生產的絕大多數產品，都是仿製藥。
招商銀行研究院的一份研究報告，梳理了中國主要的創新藥產品——恩必普、青蒿素、艾瑞妮、艾瑞昔布、阿帕替尼、信立坦、埃克替尼。其中僅有前兩種屬於中國首創創新藥，後面5種藥物，都是在國外原研藥基礎上，經過化學修改後得到的仿製創新藥。
2015年，屠呦呦成為第一個獲得諾貝爾生理學或醫學獎的中國人，上世紀70年代，屠呦呦成功提取青蒿素，為瘧疾的治療做出了巨大的貢獻。可惜的是，由於當時中國經濟水準局限和支持產權保護的欠缺，青蒿素藥品的生產最終還是落入了外企之手。
像青蒿素這樣能夠記入首創新藥史冊的中國創新藥物實在太少。從2008年到2017年十年間，中國研發並獲批上市的一類創新藥，總共只有19種，而這些藥物以國際標準看也不是新藥。
華領醫藥創始人、CEO陳力
按照國際慣例，創新藥包括首創新藥和仿製創新藥兩類，其中首創新藥指的是具有突破性的新藥，比如找到新的靶點、合成新的化合物，並且對疾病治療帶來巨大改變的新藥，這種藥現在也常常被叫做“原研藥”。而仿製創新藥，是醫藥公司根據公開的首創新藥物信息，對藥物的化學結構進行合理修改，得到一種藥效近似的藥物。
首創新藥研發難、投入大、對疾病治療的貢獻大，全球每年上市的首創新藥平均也就十個，足見創新藥研發之難。
中國幾乎沒有新藥研發基礎，而新藥研發又是一個對社會合作要求極高的產業。為何到了2018年，中國創新藥仿佛“橫空出世”，開始紛紛結果？記者研究發現，中國第一批產出成果的創新藥企業，幾乎都成立於2012年前後，改革開放30年後的中國，新藥研發所需要素在這個時候逐漸成熟，讓一群有志於自主研發新藥的中國人才，走到了一起。
華領醫藥創始人、CEO陳力說，2004年-2009年，繼羅氏研發中心落戶上海張江後，又有幾家跨國製藥公司研發中心來到中國，在張江，跨國藥企的集聚營造出創新的產業環境，海外公司的到來也鍛煉了中國生物醫藥公司的技術能力，儘管當時中國生物醫藥公司主要做的，還是外包跨國企業基礎業務，並不掌握研發核心技術。
像陳力這樣在外企擔任重要管理工作的中國人，他們諳熟於新藥研發的整個流程，熟悉國際規則，他們在行業裡多年積累的人脈也為尋找投資者帶來了方便。總之，跨國企業裡的中國高管們，最知道新藥創新這個遊戲該怎麽“玩 ”。
2012年前後，中國在新藥研發管理、審批、知識產權保護等新藥研發相關環節上，頒布了一系列新的政策，這些新政釋放出明確的利好信號，政府明確表態要支持國內企業投身新藥研發。有人、有技術、有政策，還得有錢。此時，資本市場的政策也開始向創新藥企業拋出橄欖枝。
特別是2018年4月30日生效的港交所《新興及創新產業公司上市制度》，明確允許未盈利的生物科技公司上市。這一新規為國內致力於創新藥研發的生物醫藥公司，贏得了融資的快速通道。
僅僅3個多月後的2018年8月，歌禮製藥成為港交所全球首家成功上市的未盈利生物醫藥企業，融資4億美元。“我趕上了好時候。”接受《新民周刊》採訪時吳勁梓說。
和陳力一樣，吳勁梓回國前在國外工作了20年，一直做到葛蘭素史克研發副總裁，2011年辭職回國並於2013年創立歌禮。吳勁梓手上有項目，有人才，但就是沒有投資人。“當時我想募集1000萬美元，沒有人敢投，中國人自己做原創新藥的事情投資人從來沒有遇到過，他們覺得風險大，不敢投。”無奈之下，吳勁梓將自己的財產押在自己的寶上。
在一張白紙上繪就未來的理想，激勵著像陳力、吳勁梓這樣具有跨國企業管理經驗的海歸人才，回國創立生物製藥公司。
政策對生物製藥行業的傾斜，是眾多創新藥企業創始人談得最多的利好。君實生物2012年12月在上海張江藥谷成立，細數君實生物的創業團隊和管理團隊，這些人幾乎都在賽諾菲、默沙東、葛蘭素史克、阿斯利康等跨國藥企中擔任過重要職位。君實生物CEO李寧認為，2012年前後多重鼓勵政策頒布，為創新藥行業提供了積極、良好的發展環境。“拓益（特瑞普利單抗注射液）能夠快速上市，得益於監管部門的優先審評審批政策，我們從提交新藥申請到獲批隻用了9個月時間，與既往的上市申請相比至少節約了一半時間。”
新藥研發這個高投入、高風險、高回報的產業，需要社會資源的高度整合，對政策環境的變化尤為敏感，哪裡政策好，哪裡就會成為孕育創新的溫床。上海、深圳、蘇州、北京……中國一些大城市，已經形成較為成熟的新藥研發產業圈，而這些研發活躍的城市，無一不是給了新藥研發產業更多的“偏愛”。
上海張江對生物醫藥產業的支持政策，已經有20多年的歷史。2018年，上海市獲批4個新藥證書，全部來自浦東新區，其中一類新藥2個。截至目前，浦東新區已有7個一類新藥獲批上市，佔全國近20%，排名全國第一。為推進創新藥械成果轉化，今年4月，上海浦東新區最新規劃的4個產業基地正式揭幕，總面積近10平方公里。
上海還是藥品上市許可持有人制度（MAH）試點城市，2015年至今，上海在實現藥品上市許可與生產許可“解綁”上，做了很多探索式的創新，制度創新帶來的生產力解放，讓張江成為中國新藥研發最為活躍 、成果最多的地方，國家每批準3個一類新藥，就有一個來自張江。
中國新藥研發還缺什麽？
過去，中國沒有創新藥，我們以為是缺人才、缺技術、缺資金、缺產業，如今再看，中國最缺的是能夠聯合人才、技術、資金的政策。在中國，制度創新可能是新藥研發產業最迫切的需求。
陳力介紹，製藥企業主要有幾種成長模式，一種是像默沙東一樣靠自己的研發團隊研發新產品，一種是像羅氏一樣通過整合資源聯合創新，一種是輝瑞以收購產品和並購企業為主，還有一種是強生依靠子品牌集群發展。“哪一種更適合中國的產業環境？我認為四種都有自己的發展空間。”
在中國創新藥企萌芽期，一切皆有可能，但創業者們最需要的，是制度對新藥研發的支持和鼓勵。
中歐商學院教授蔡江南認為，這一兩年國產創新藥成果集中上市，與政策環境的改變有直接的關係。比如國家食藥監局在新藥審批制度上與國際接軌，在審批速度上大大加快。
2017年6月19日，中國國家食品藥品監督管理總局成為國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）正式成員。ICH是藥品注冊領域的核心國際規則製訂組織，在全球範圍內通過各個專家組工作協調製訂關於藥品質量、安全性和有效性的國際技術標準和規範，以推動各成員藥品注冊技術要求的一致性和科學性，減少藥品研發和上市成本，推動創新藥品及早用於臨床。中國外商投資企業協會藥品研製和開發行業委員會科學與藥政事務高級總監閆慧認為，加入ICH是一個新的起點，標誌著中國藥品監管已達到國際要求，有利於提升我國醫藥產業的研發水準，為中國患者帶來更多福祉，也有利於促進中國醫藥產業走向國際市場。
蔡江南認為，國內創新藥產業的興起，還與中國政府對大健康產業的鼓勵和支持，以及大健康產業的蓬勃發展相關。比如資本市場對創新藥公司充滿興趣，特別是港交所的新政，對國內創新藥企業的發展起到非常重要的作用。“政策上需要繼續開放；臨床的實驗上需要有更多醫院、醫生的配合；藥價的制定、快速進入醫保；醫藥市場怎麽打破壟斷、促進競爭等等，都是創新藥更好發展需要的重要的條件。”
他認為，中國更多的科研力量在大專院校和科研院所，中國需要更多地促進產學研的緊密合作，讓實驗室裡的成果能夠轉化成為產品。
事實上，中國一直被跨國公司視為臨床資源的“寶庫”，中國大量的病人，醫生有豐富的臨床經驗，這些資源都是新藥研發中最寶貴的財富。如果中國藥企在產研合作中能夠更好地利用臨床資源，那麽這些資源將會成為中國創新藥企業與外企競爭的優勢。
鏈接：PD-1到底是什麽？
PD-1/PD-L1免疫療法就是通過藥物阻斷PD-1/PD-L1通路，激活人體自身的免疫系統，抗擊腫瘤細胞，而不是通過外來藥物作用殺死癌細胞。
癌細胞的表面有特殊的蛋白質（受體），在正常情況下，人體免疫細胞T細胞鑒別到癌細胞後使癌細胞自動裂解，維持人體的平衡。但是聰明的癌細胞想到了一種自救方法：癌細胞表面產生一種特殊的蛋白質，和T細胞結合，令T細胞產生錯覺，認為癌細胞是無害的，同時使得T細胞的活性降低。這種特殊的蛋白質就是PD-L1，這也解釋了為什麽癌症患者比正常人抵抗力差。
基於這種原理，科學家們發明了PD-1/PD-L1免疫抑製劑，阻止癌細胞向T細胞傳遞信號，這樣T細胞就能正常識別癌細胞，並消滅它。
PD-1不是神藥，也不是萬能的，能否成為適合使用PD-1/PD-L1抑製劑的“幸運兒”，需要通過療效預測。
新民周刊
編輯 李爭
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室