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B肝在研新藥EYP001,靶向HBV庫,並擬用NASH開發_藥物

B肝在研新藥EYP001,目前正處於2a期臨床研究階段,該研究藥物是由法國生物技術公司Enyo Pharma自主研發,它是一種口服劑型的類法尼醇X受體激動劑。通過該公司藥物研發管道可見,這種以類法尼醇X受體激動劑作為靶點不僅局限於HBV,還擬用於非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

B肝在研新藥EYP001,靶向HBV庫,並擬用NASH開發

EYP001,是全球類法尼醇X受體激動劑具有代表性的B肝在研新藥之一,其靶點和RNAi干擾、衣殼抑製劑、B肝表面抗原抑製劑、反義寡核苷酸、治療性B肝疫苗等均不相同。2020年11月,該公司收到WHO接受FXR激動劑重要候選藥物的國際非專有名稱:vonafexor,以往稱之為EYP001。簡單的講,WHO將候選藥物EYP001的通用名稱定為Vonafexor。

FXR激動劑和以往在研B肝新藥靶點都是不同的,目前,全球基於該靶點開發B肝創新藥物只有Enyo Pharma公司的EYP001。接下來,小番健康就聊聊法尼醇X受體(FXR)和肝髒相關疾病藥物開發之間的聯繫。首先,FXR最早被發現針對肝癌,可能是一種潛在治療策略。因為在生理方面,FXR可以維持正常肝髒穩態、葡萄糖和脂質代謝;參與並重建動態平衡,促進肝髒再生;通過抑製細胞死亡,以保護肝細胞免受進一步的損害;誘導腫瘤抑製基因表達,來抑製癌基因轉錄。

FXR主要是通過以上機制,來發揮保護肝髒的作用。因此,我們也可以把FXR看成是肝髒中的多功能細胞保護劑。其次,FXR和非酒精性脂肪性肝病之間的聯繫。FXR可以扮演一種多功能代謝調節劑,通過FXR激活來維持葡萄糖、脂質和能量代謝的穩態,以及對抗肝炎和纖維化的形成(NASH),進而抑製NAFLD向NASH方向去轉化。以往,FXR已有在各種小鼠動物模型研究或臨床研究中,證明了這種FXR激動劑對於NASH治療是有幫助的。

最後,FXR在肝髒中的抗炎特性,也已經被科學家找到。上面小番健康提到了轉錄因子核因子-κB(NF-κB),它代表著什麽呢?NF-κB,其實是肝癌發生中一個重要因素,是炎症信號通路的主要調節劑,可以由促炎細胞因子調節。簡單的講,NF-κB被科學家認為是肝癌發生的促進劑,使用FXR可以減少NF-κB與DNA的結合,進而抑製NF-κB轉錄活性。

所以,FXR在肝髒中,已知被探索到的角色有多功能細胞保護劑、內源性激動劑、多功能代謝調節劑(主要針對NASH)、肝腫瘤抑製劑(主要針對肝癌)等等。以類法尼醇X受體激動劑為靶點,B肝在研新藥EYP001的作用機制是什麽呢?

前期小番健康就有介紹過EYP001。HBV要想在人體中完成複製過程,必須存在一個關鍵蛋白質HBx。FXR激動劑正是HBx所必需的重要宿主靶點,這一發現也說明了FXR激動劑和以往核苷類似物、干擾素作用機制是不同的,和RNAi干擾類藥物、反義寡核苷酸、衣殼抑製劑、表面抗原抑製劑以及治療性疫苗機制也不相同。EYP001的第1期臨床研究中,評估了它的安全性和抗病毒活性。

結果表明,EYP001表現出良好安全性和耐受性,給藥4周後,400毫克單藥組,受試者B肝表面抗原水準減少。FXR激動劑抑製機理,主要為抑製HBV複製模板共價閉合環狀DNA(cccDNA)轉錄(可靶向cccDNA病毒庫,1期試驗數據來自:美國肝病研究學會(AASLD2019))。更多讀者關心的是,這種B肝候選藥物研究進展,EYP001是一種口服生物利用小分子藥物,目前正在慢性B肝患者中進行第2期臨床研究,該2a期已於2020年5月開始。

2a期(203研究)指的是,EYP001聯合聚乙二醇干擾素α2a(peg IFN)和恩替卡韋(ETV)以提高治療慢性B肝抗病毒效力。這項2a期結果預計會在今年7月左右完成(臨床試驗編號:NCT04365933)。返回搜狐,查看更多

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