叛變！傷心！繼續換藥！非小細胞肺癌治著治著變成小細胞肺癌

肺癌是全球癌症死亡的第一原因。分為兩種組織學亞型：非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）。NSCLC佔病例的85％，包括鱗狀細胞癌，腺癌和大細胞癌，而SCLC佔剩餘的15％。晚期NSCLC的主要治療選擇是化療，通常是鉑類雙聯療法，符合條件的患者可以分子靶向療法。

程式性死亡受體1（PD-1）/程式性死亡受體配體（PD-L1）抑製劑，如pembrolizumab（派姆單抗），nivolumab（納武單抗）和atezolizumab（阿特朱單抗），也相繼成為NSCLC的一線或二線治療策略，而耐葯進展是癌症治療的主要挑戰之一。

據報導，EGFR 突變的腺癌TKI（酪氨酸激酶）治療耐葯後有轉換成小細胞肺癌的可能。在初始病理診斷中可能存在兩種癌細胞，但僅診斷出來非小細胞肺癌。然而，小編查閱文獻時發現有研究報導，用PD-1抑製劑治療期間將晚期NSCLC轉化為SCLC的兩個病例。

病例1，一名65歲男子有胸腔積液，細胞學檢查為IVa期肺腺癌。他接受了六個周期的卡鉑和培美曲塞聯合治療，然後維持培美曲塞單葯治療。在培美曲塞治療9個周期後出現疾病進展，進而轉為nivolumab治療。在經過五個周期的nivolumab治療之後，病情又進展。

第五個周期後的掃描顯示疾病進展隨著左下葉結節腫塊和幾個縱隔淋巴結的大小增加。左肺腫塊的CT引導核心活檢顯示腫瘤細胞對突觸素，CD56和CAM 5.2呈陽性，對嗜鉻粒蛋白免疫染色呈陰性，這與SCLC一致。基於此，他開始用卡鉑和依託泊苷治療。兩個周期後掃描顯示左下肺葉結節和縱隔淋巴結有反應。

圖1胸腔積液的抽吸塗片（A）和細胞塊（B）切片由多組惡性上皮細胞組成，具有高度多形核，不規則的核輪廓，突出的核仁和中度至豐富的泡沫細胞質。

注意：這些惡性細胞對BerEp4（C）和TTF-1（D）免疫組化染色呈陽性。該發現與肺原發性轉移性腺癌一致。

案例2，一名68歲的男子被診斷出患有兩個原發灶NSCLC，並接受了切除術。在幾個月後複發，參加臨床試驗接受了四個周期的卡鉑，紫杉醇和pembrolizumab三葯聯合治療，並有部分反應。之後繼續接受pembrolizumab單葯治療，並在30個周期後出現疾病進展。

在他第31個周期的門診訪問期間，隨訪CT掃描顯示右側氣管和右側肺門淋巴結腫大的間期出現。在pembrolizumab上檢測到新的突破性病變，需要對新疾病進行再次活組織檢查。令人驚訝的是，病理學揭示了富含細胞的惡性細胞，偶爾會出現擠壓偽影。免疫組織化學染色對CD56，突觸素，嗜鉻粒蛋白和CAM5.2呈陽性，與小細胞肺癌一致。然後，他接受了四個周期的卡鉑和依託泊苷，然後對胸部進行了明確的放射治療。自診斷為肺癌以來，他在18個月內繼續做好臨床治療，沒有疾病進展跡象。

圖2左肺腫塊的核心活組織檢查顯示惡性上皮細胞片呈現多形性和染色質較多的細胞核，染色質，以及細胞質稀少（A）。

注意：很容易看到核成型，凋亡小體和有絲分裂活動。這些惡性細胞對CAM 5.2，突觸素（B）和CD56免疫組織化學染色呈陽性。Ki-67標記（C）~70％-80％的腫瘤細胞。該發現與小細胞癌一致。

【討論】

在這兩種情況下，在重新活檢時發現小細胞組織學特徵，這是由疾病進展的放射學跡象引起的。檢查點抑製劑的使用可以與「假進展」相關，其中隨著腫瘤大小的增加和/或新病變的發展，在成像中出現初始進展跡象，隨後是持續治療的放射學反應。這是一種罕見的現象，在NSCLC中報告為0％-5％，通常發生在治療的幾周內，幾個月後不常見。被認為是由腫瘤的炎性浸潤介導產生的。在我們的病例中，在PD-1抑製劑啟動的最初幾周之後發現了進展。此外，使用免疫相關的RECIST標準，成像檢查，最終證實進展。

EGFR 突變的腺癌TKI（酪氨酸激酶）治療耐葯後有轉換成小細胞肺癌的可能，約3％-14％。此外，ALK抑製劑克唑替尼耐葯也有轉換成小細胞肺癌的報導。而PD-1抑製劑耐葯轉換為小細胞肺癌很少報導。

【轉化原因分析】

① 從NSCLC到SCLC的組織學轉化可以通過存在共同細胞前體來解釋，相關的分子機制包括RB1，TP53突變和MYC擴增的喪失。

② 初始病理學上遺漏了小細胞成分。肺癌分為SCLC、腺癌，大細胞，鱗狀細胞，梭形細胞或巨細胞癌，特別是當用於初步診斷的病理材料有限時。Nicholson等人在28％經手術切除的SCLC患者標本中發現混合組織學，其中最常見的是大細胞癌（16％），其次是腺癌（9％）和鱗狀細胞癌（3％）。

③ 當腫瘤具有不同的組織學時，可以考慮診斷第二種原發性肺癌，在我們的病例中不能排除第二種原發性肺癌的可能。每年有1％-2％的成功的治療後的速率為NSCLC患者和6％的SCLC成功治療後發生第二原發癌。

④ 因為耐葯而轉化為SCLC，是基於SCLC不易受檢查點抑製劑治療的前提。雖然nivolumab聯合或者不聯合ipilimumab（伊匹單抗）的選擇已被納入NCCN指南中作為SCLC的二線治療選擇，但PD-1 / PD-L1抑製劑在SCLC中的功效的證據仍然有限。MSI-H（微衛星不穩定性-高）的SCLC可以選擇pembrolizumab進行後續治療。

全球腫瘤醫生網溫馨提示（400-666-7998）：肺癌治療發生耐葯後一定要積極進行基因檢測或者組織影像學檢查，卻準耐葯原因，針對性用藥。腫瘤的進展與發展瞬息萬變，雖然NSCLC有多線治療選擇，但是一定要確定耐葯的發生原因，方可用藥。儘管NSCLC轉SCLC的幾率很低，但是，誰能保證不會發生呢？