▎藥明康德/報導
為患者帶來拯救生命的新藥是每一名研發人員的夢想。在夢想粉碎前，約翰·胡德（John Hood）博士離它曾只有一步之遙，如今他終於笑到了最後。
故事要從10年前說起。當時的約翰是一家名為TargeGen的公司的研究負責人。在他的帶領下，這家公司發現了多款小分子激酶抑製劑，治療癌症等疾病。其中，一款叫做fedratinib的新藥在臨床試驗中嶄露頭角，改善了許多患者的生活。
特蕾莎·布蘭達（Theresa Blanda）女士就是從中受益的患者之一。她與白血病抗爭了多年，卻在2008年的一次檢查中得到一個壞消息——她的白血病出現惡化，出現了骨髓纖維化症狀。在她的骨髓裡，疤痕組織瘋狂生長，嚴重影響了血細胞的生成。當時，治療這種疾病的最佳方法是骨髓移植，但這需要找到配型合適的供體。在這方面，特蕾莎沒有足夠的運氣。
主治醫生卡崔奧娜·賈米森（Catriona Jamieson）博士建議她嘗試臨床試驗，fedratinib成為了特蕾莎的選擇。當時，這款在研新藥的臨床試驗正在招募患者。卡崔奧娜介紹說，這款新藥能抑製人體內突變的JAK2基因，從而抑製腫瘤細胞的生長。她實驗室先前進行的不少研究，已經證實了這一治療思路的可行性。
卡崔奧娜（左）與特蕾莎（右）帶來了一個生命奇跡（圖片來源：Califor年 Institute of Regenerative Medicine）
特蕾莎別無選擇。“我正處於白血病全面爆發的風口浪尖”，她說道。白血病將她的造血幹細胞擠出了骨髓外，引起的髓外造血讓她的膝蓋腫脹不堪。
誰也沒有想到，fedratinib的治療效果竟然如此出色！在短短幾個月裡，特蕾莎的病情出現了極大改善。“我的脾髒、肝髒、一切都恢復了正常，”特蕾莎說：“我還重新開始了工作”。接受臨床試驗的5年裡，特蕾莎的生命重新燃起了希望。她開始暢想未來，甚至想到要和高中的情人再續前緣，踏入婚姻的殿堂。
但意外總是悄然而至。2013年，這一臨床試驗被中途腰斬。維系特蕾莎生命的唯一一根線，就這樣斷了。
神秘的併發症
出於fedratinib等一系列在研新藥的潛力，知名藥企賽諾菲（Sanofi）在2010年收購了TargeGen，並將fedratinib推進到了後期臨床階段。特蕾莎參與的臨床試驗，正是其關鍵臨床項目之一。新藥研發人員很欣慰地看到，像特蕾莎這樣的一個個患者能夠從白血病的魔爪下逃脫，重新回到正常的生活。樂觀的分析師們也認為，這款新藥離上市或許已經不遠了。
但後期臨床試驗的數據卻暗示了一些危險的副作用。在臨床試驗中，接受fedratinib治療的一些患者出現了韋尼克腦病（Wernicke’s encephalopathy）。這是一種風險極高的罕見神經疾病，往往與維生素B1缺乏相關。患者大腦內的多個部分會出現病變，帶來共濟失調、精神異常等神經系統功能障礙。
Fedratinib的分子結構式（圖片來源：Ed (Edgar181) [Public domain]）
考慮到這一疾病的風險，美國FDA在2013年暫停了該臨床試驗的進行。賽諾菲僅隔一個周末就很快做出了回應，並決定終止7項正在進行的臨床試驗。像特蕾莎這樣原本已讓病情得到控制的患者，不得不重新尋找新的治療方法。
許多人並沒有找到解決方案。特蕾莎的病情很快出現複發和惡化。2016年，她離開了人世。卡崔奧娜醫生說，許多在研藥物都使用了類似的機制，但它們不如fedratinib有效。無數醫生與患者們請求繼續提供這款新藥，好讓他們的生命延續。
重新出發
患者的需求傳到了約翰的耳朵裡。作為fedratinib的共同發明人之一，約翰在賽諾菲收購TargeGen前，就離開了這家公司。與幾名朋友一道，他共同創立了一家名為Samumed的生物技術新銳，出任首席科學官一職。在那裡，約翰與團隊將多款候選新藥帶到了晚期臨床試驗階段，並幫助Samumed成為一家“獨角獸”。
但他一直沒有忘記曾經為fedratinib傾注的心血，而從特蕾莎與卡崔奧娜那裡聽到的故事也讓他難過。“在2013年終止開發fedratinib的決定讓許多患者心碎。當時，他們在臨床試驗中取得了非常積極的緩解。對這些患者來說，能夠使用的治療方案非常有限。對於大部分患者來說，除了fedratinib之外，幾乎沒有其他有效的藥物。”約翰說道。
Impact是約翰追逐夢想的新起點（圖片來源：Impact官方網站）
思慮再三，約翰辭去了在Samumed的職位，放棄了原本已漸入佳境的職業生涯，選擇重新出發。與卡崔奧娜一道，他們創立了一家名為Impact Biomedicines的新銳。而他們的目的，就是取回fedratinib的開發許可，將它推進上市。
與賽諾菲的溝通非常順利。Impact獲得了fedratinib在全球的開發與商業化權益，賽諾菲沒有向Impact收取任何先期付款。而為了繼續開發fedratinib，Impact聘請了一批具有豐富經驗的新藥研發人員，其中包括了來自於TargeGen的原始開發團隊成員。這好似最初夢想的再聚首。
Fedratinib的作用機理（圖片來源：Impact官方網站）
約翰和他的團隊同時也獲得了fedratinib的最新臨床數據，這包括了18項不同的研究，涉及到877名患者。在一項名為JAKARTA-1的全球3期關鍵臨床試驗裡，fedratinib在24周的治療後，顯著減少了患者脾髒尺寸。在36%的受試者中，減少的幅度超過了35%（p
另一方面，卡崔奧娜也在分析為何患者會出現韋尼克腦病這樣怪異的副作用。他們發現，在接受治療時，由於疾病帶來的壓力，癌症患者往往會出現營養不良，而這是韋尼克腦病出現的原因。之前，研究人員沒有檢查患者的營養情況，因此導致了一系列副作用的誕生。如今，我們有望避免副作用的再次產生。
由於骨髓纖維化有著非常高的醫療需求，基於Impact團隊完成的對現有數據的詳細檢查，FDA允許臨床試驗繼續進行下去。
重見fedratinib上市曙光的Impact得到了業內的一致看好。2017年10月13日，它獲得了2200萬美元的投資。僅在2周後，Impact宣布，這輪融資一共獲得了9000萬美元。
而基於對這款新藥潛力的看好，新基公司在2018年1月與Impact公司達成協議收購Impact公司，將fedratinib納入其研發管線。根據協議，如果fedratinib獲得FDA批準治療骨髓纖維化，新基將支付高達12.5億美元的里程碑付款。
在藥明康德對約翰的專訪中，他曾經表示，讓FDA重新認可這種藥物是一個挑戰，而他率領的一個小團體做到了！“請FDA參加並聆聽我們的報告是我生命中最快樂的時刻，當臨床限制宣布被取消時，我當時的心情就好像是5歲時過聖誕節。“約翰回顧道。
如今，fedratinib成功衝過了FDA審評的終點線。對於約翰來說，他終於成功實現了他的夢想——為患者帶來了拯救生命的新藥！
參考資料：
[1] Abandoned blood cancer drug resurrected by San Diego startup. Retrieved August 16, 2019, fromhttps://www.sandiegouniontribune.com/business/biotech/sd-me-impact-fedratinib-20171013-story.html
[2] Four years after it imploded at Sanofi, John Hood is resurrecting the myelofibrosis drug fedratinib. Retrieved August 16, 2019, from https://endpts.com/four-years-after-it-imploded-at-sanofi-john-hood-is-resurrecting-the-myelofibrosis-drug-fedratinib/
[3] Impact bags $22M to save ex-Sanofi drug from trial limbo. Retrieved August 16, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/biotech/impact-bags-22m-to-save-ex-sanofi-drug-from-trial-limbo
[4] Celgene to Acquire Impact Biomedicines, Adding Fedratinib to Its Pipeline of Novel Therapies for Hematologic Malignancies. Retrieved August 16, 2019, from https://ir.celgene.com/press-releases/press-release-details/2018/Celgene-to-Acquire-Impact-Biomedicines-Adding-Fedratinib-to-Its-Pipeline-of-Novel-Therapies-for-Hematologic-Malignancies/default.aspx
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