文/韓璐 編輯/鄢子為
這兩天，全球疫苗企業都在賽跑，不斷宣布各種好消息。
3月17日，一款代號為mRNA-1273的新冠疫苗，在西雅圖打下了第一針。這款由NIH與生物科技公司Moderna合作開發的疫苗，成為全球首個進入人體試驗的新冠病毒疫苗。消息一出，Moderna盤前暴漲超過20%，市值突破百億美金。
相比Moderna，新冠疫苗概念股BioNTech的股價表現更驚人。這家在納斯達克上市的德國生物科技公司，盤前漲幅達到60%，開盤後一路走高，漲幅一度接近90%。從3月13日到18日，股價從28美元漲至98美元，市值從64億飆升至超221億美金。5天時間，股價翻3倍，市值漲了157億美金（大約人民幣1000億）。
股價暴漲背後，是兩則重要公告。
3月15日，複星醫藥宣布與BioNTech合作開發針對COVID-19的mRNA疫苗，並獲得BioNTech許可，在中國大陸及港澳台地區（“區域內”）獨家開發和商業化其基於mRNA技術平台研發的新冠疫苗產品。
根據協議，複星醫藥將支付BioNTech至多8500萬美元的許可費，並在約定的期間內，按照產品年度毛利的35%支付銷售提成。同時，對BioNTech進行約5000萬美元的戰略性股權投資。
複星醫藥將負責推進該產品在區域內的臨床試驗、上市申請、市場銷售，並承擔相應的成本和費用；BioNTech將負責提供區域內臨床試驗申請所需的技術材料和臨床前研究數據、配合區域內臨床試驗，並供應相關臨床試驗及市場銷售所需的產品。
BioNTech公司成立於2008年，注冊地為德國，其首席執行官為Ugur Sahin博士，主要致力於癌症、傳染病和其他嚴重疾病的治療和預防性免疫療法的研究和開發。BioNTech是業內領先的mRNA平台型生物技術公司之一，且已建立較大規模的生產製造設施，該公司與禮來、賽諾菲、拜耳、輝瑞、基因泰克等製藥巨頭均有合作開發多項產品。
美東時間3月16日，BioNTech公司公開表示，若審批順利，將於4月下旬進入臨床試驗，範圍包括歐洲（由德國始）、美國和中國。
翌日，BioNTech再宣布一則重磅消息，公司將與輝瑞共同研發其代號為BNT162的新冠疫苗。
消息一出，資本市場反應積極，作為BioNTech在中國的獨家合作夥伴，複星醫藥股價逆勢上漲8.3%，18日，有所回落。
新冠疫苗真的要來了嗎？多技術方向開發下，究竟哪一種疫苗會跑贏病毒？mRNA技術又是什麽？《21CBR》專訪了複星醫藥全球研發中心總裁回愛民博士。
《21CBR》：現在國內新冠疫苗研發方向分為減毒/滅活疫苗、基因工程重組亞部門疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗與核酸疫苗。幾大技術路徑，各自的技術優勢和難點是什麽？
回愛民：簡單區分一下，滅活疫苗或減毒活疫苗就是在完整病毒基礎上，使其致病性喪失但保持病毒的全部或部分免疫原性，接種後病毒抗原會刺激機體產生免疫應答，從而起到保護作用。這個技術在人體中，是最早被應用的，免疫原性好，但因為來源於病毒，不良反應會多一些。
基因工程重組亞部門疫苗，不是用原來的病毒，而是從這個病毒或者細菌上，提取一部分，比如類毒素、膜表面的成分或者是亞細胞結構，與載體結合製成疫苗。這種技術免疫性差一點，往往需要一個附加佐劑，比滅活疫苗安全性好一些，但佐劑也可能會引起不良反應。
病毒載體疫苗是新一些的疫苗，包括腺病毒載體，豆病毒載體，就是由病毒來構建的載體，然後把外源性基因插入到這個載體當中，進入人體後形成抗病毒的抗原。這項技術的優勢在於，毒性少一些，而且能夠產生較強和較持久的的免疫原性。但是，因為是以病毒為載體，人體往往也會對這種病毒載體產生一些抗體，抗體的產生後，就會影響外源基因的表達，也就是影響免疫原性，影響疫苗的效果。
與上述幾種疫苗技術相比，新的疫苗技術方向就是核酸疫苗。核酸疫苗具有免疫保護力強，免疫應答持久，安全性好，製備簡單，易儲存，運輸方便等優點。核酸疫苗分為DNA疫苗和mRNA疫苗。DNA疫苗在人體中的轉化過程會長一些，要先通過細胞膜進入細胞，然後再通過細胞核的核膜進入細胞核，在核內才能轉化成RNA，再翻譯成蛋白才能起到抗原作用，產生免疫應答，複雜的過程，會影響免疫效果。另外，DNA疫苗，有插入人體宿主的基因組，以及誘發抗雙鏈DNA反應的可能性。
mRNA相對DNA疫苗體內轉化過程就簡單了，只要mRNA進細胞膜，可以直接翻譯成蛋白作為抗原，產生免疫作用。所以目前為止，綜合看mRNA疫苗，應該是有技術優勢的。但新技術方向有其不確定性，還沒有研究到最後階段。
除了上述疫苗技術外，還有多肽疫苗，病毒樣顆粒疫苗等技術。
《21CBR》：病毒類型與選擇哪一種技術路徑，有關係嗎？
回愛民：新型冠狀病毒，SARS、MERS、流感、埃博拉病毒等，都屬於RNA病毒。研發一款疫苗，安全性和有效性都很重要，總原則一致的前提下，再根據每種病毒不同的基因序列，進行不同抗原選擇。
《21CBR》：通常一款新病毒產生後，疫苗的研發會需要經過哪些步驟？要多少時間？
回愛民：我們以預防性疫苗為例，其基本流程主要是從實驗室研究階段（包括基因分析、抗原設計等），進入臨床前研究，也就是動物實驗，驗證中和抗體生成情況、毒性和副作用情況。同時進行保護能力測試，就是攻毒實驗，將觀察疫苗打入動物體內後，再感染病毒，看是否可以起到保護作用。
之後是臨床1期、2期和3期試驗。先看疫苗安全性及初步免疫應答，在此基礎上確認免疫原性，找準劑量配方、免疫程序。最後是大人群安全性和保護能力測試。
如果按傳統的做法，一款預防性疫苗的產生，需要8-12年的時間，甚至更長，因為每個階段的法規要求都比較嚴格。當然也有比較快的，尤其在疫情下，疫苗需要加速。
《21CBR》：複星醫藥此次與BioNTech合作的疫苗，是基於mRNA技術。我們看到最先進入臨床的，也是基於這項技術開發的疫苗。這是否和mRNA技術平台的特殊性有關？
回愛民：mRNA疫苗是將攜帶遺傳信息的核酸分子導入人體，使得體內細胞產生相應抗原，從而誘導人體產生中和抗體並刺激T細胞應答，通過體液免疫及細胞免疫的雙重機制對抗病毒。
與減毒疫苗不同，mRNA疫苗不具有與感染相關的風險，可以提高接種安全性。此外，由於mRNA疫苗通過簡單的核酸合成產生，可以繞過體外細胞培育這個複雜而漫長的過程，較傳統疫苗相對簡便和快捷，因此能夠更有效地應對疫情爆發情況下的需求。
從mRNA技術特性看，主要有5大優勢：
1.傳統疫苗需要體外細胞培養，樣品製備時間長。mRNA疫苗是將遺傳信息導入體內，人體以自身細胞為工廠（體內工廠）生產抗原。mRNA合成工藝簡單，從疫苗設計到樣品製備可在1-2個月內完成。
2.mRNA疫苗具有雙重作用機制，即產生中和抗體（體液應答）又引發T細胞反應（細胞應答），抗病毒效果更佳。
3.mRNA疫苗具有強大的免疫原性，不需要傳統疫苗必需的附加佐劑，減少毒副反應。
4.mRNA疫苗沒有病毒等微生物成分，安全性好。基於這些特性，希望在實際臨床實驗中，可以適當減少臨床招募數量,縮短臨床時間。
5.生產工藝簡單，可以大規模批量生產，周產疫苗可達數百萬，上千萬份，最適於重大疫情中的應用。
所以，基於mRNA技術平台研發的新冠疫苗，是有望快速成功並批量生產的。
《21CBR》：複星醫藥選中BioNTech，作為合作方的原因是什麽？
回愛民：BioNTech在mRNA技術平台的研發與運用，以及臨床試驗上，有一定的經驗和積累。BioNTech已經推進了超過20種候選產品的開發，涵蓋了腫瘤，傳染病和罕見疾病。BioNTech的mRNA產品已在臨床試驗中應用於250多名患者。其免疫療法藥物類別包括mRNA療法、CAR-T，抗體和小分子免疫調節劑等。
另外，在產能上，BioNTech在德國有三個獲得GMP認證的工廠，一旦疫苗獲批上市，
迅速擴大產能可以大批量生產。此外，由於雙方技術互補，合作意願強，溝通順暢，初始合作順利。BioNTech具有獨特的mRNA技術平台，在雙方接洽合作的過程中，複星醫藥全球的臨床研發和注冊能力以及整個研發團隊的快速應對能力得到對方的充分認可，這些是雙方做出最終選擇的基礎。
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