同登Nature、Nature醫學！抗愛滋新成果，早期臨床數據積極

9月26日，愛滋病領域迎來了好消息：來自Rockefeller大學的科學家們同時在《Nature》、《Nature Medicine》期刊發表了兩項早期臨床試驗成果——組合兩種廣泛性中和抗體（bNAb），能夠抑製愛滋病病毒長達4個月，遠遠長於現有藥物。

抗逆轉錄病毒療法（ART）是目前HIV治療的「黃金標準」，在臨床試驗中幾乎是完美的。得益於這類藥物的優化，愛滋病現已發展成一種慢性病。但是，即便是最好的藥物也不能完全清除這種潛伏在體內的病毒。一旦患者停止用藥，HIV則有很大的可能上升到危險水準。這些不確定性會給患者帶來風險，當病毒無法得到充分地控制，容易引發病毒血症，且增加傳播的可能性。

科學家們一直試圖尋找更持久的治療對策。但是，多數抗體試驗療效甚微，HIV病毒會快速反彈。現在，Michel C. Nussenzweig教授、Marina Caskey教授及其團隊在最新的兩項早期臨床試驗中證實，一種新型的免疫療法——兩種單克隆抗體的組合，能夠一次性抑製愛滋病病毒數月之久。

Marina Caskey

01、廣泛性中和抗體

廣泛性中和抗體（bNAb）一直是抗愛滋研究中的熱門方向之一。Nussenzweig教授以體內抗體在沒有藥物的幫助下成功對抗HIV的患者為研究對象，從中發現了兩款抗體3BNC117、10-1074。在這些所謂的「精英控制者」中，天然抗體能夠瞄準病毒表面的蛋白質，並招募人體的免疫系統對抗病毒感染。

廣泛性中和抗體的最終目標是讓所有接受免疫治療的人都能成為「精英控制者」——通過增強免疫反應高效壓製病毒。相比於抗逆轉錄病毒藥物，抗體在體內的停留時間要長，所以使用頻率相對較少。

先前已有研究表明，使用單一的bNAb能夠降低血液中的病毒水準，但是效果短暫，因為HIV會朝著抗體無法識別病毒的方向變異。

考慮到3BNC117和10-1074從兩個不同的角度攻擊HIV病毒，研究團隊推測同時使用這兩種抗體或許可以避免逃逸，它們都靶向HIV包膜蛋白。在動物試驗得到驗證之後，Nussenzweig團隊轉向臨床試驗。

02、Nature+Nature醫學：組合抗體療效積極

發表在《Nature》上的1b期臨床試驗中，15名參與者停止服用抗逆轉錄病毒藥物，並在隨後的6周內接受3次組合抗體的注射。

結果顯示，在9名攜帶對這兩種抗體都敏感的病毒的患者中，該療法能夠平均控制HIV病毒21周，其中一些患者能夠堅持30周以上。與隻接受一種bNAb治療的患者不同，接受組合抗體的患者都沒有出現耐藥性問題。此外，受試者沒有出現明顯的副作用，其中最為常見的副作用是一小部分患者出現輕度疲勞。

這意味著，在缺乏抗逆轉錄病毒藥物的情況下，抗HIV單克隆抗體3BNC117和10-1074可以在攜帶對抗體敏感的病毒的患者體內維持長期的抑製效果。

同時，Nussenzweig教授團隊還進行了另一項1b期臨床試驗，相關成果於同一天發表在《Nature Medicine》期刊。研究表明，即便是HIV病毒血症患者，bNAbs同樣表現出良好的治療效果。7名受試對象中，有4名患者血液中的病毒載量得到控制，且保持了3個月的低水準。

圖a：HIV病毒入侵免疫細胞的過程；圖b：組合抗體對抗HIV；圖c：ART治療愛滋；圖d：停用ART藥物之後進行免疫治療

03、 抗體治療前景

Caskey和Nussenzweig表示，儘管bNAb組合療法很有前景，但是依然面臨瓶頸——HIV病毒有很多變體，特定的抗體並不是對所有的HIV都有反應。

「我們試驗的兩種抗體不會對所有患者都有效。」Caskey強調道，「但是，如果我們嘗試將其與其他抗體或者抗逆轉錄病毒藥物聯合使用，或許可以幫助更多的患者——這是我們希望在以後的研究中看到的結果。」

Nussenzweig補充說，隨著時間的推移，bNAb療法可以促使患者本身表達一些對抗HIV的抗體。在最新的研究中，bNAbs在一些患者身上表現出長達超4個月的控制力，這是一個令人興奮的長期抑製期。

Nussenzweig推測，這一時間可以通過使用新開發的bNAb變體得到進一步延長。他認為，抗體變體的半衰期可以延長3-4倍。理想狀況下，患者或許可以每年隻接受1-2次抗體注射。

研究人員認為，bNAbs不僅有可能改變我們治療愛滋病的範式，還有望改變我們預防這一疾病的方式。目前，有HIV感染風險的人群可以通過服用抗逆轉錄病毒藥物進行「先發製人」，但是這同樣需要每天用藥，並不是所有人都會堅持這一做法。

「如果未來這些設想都成真的話，bNAbs真的可以成為一種高效的替代療法，一種安全、不需要每天服藥的替代療法。」 Caskey如此期望。