癌症轉移，為何「受傷」的總是肝？

癌症轉移，尤其是肝轉移這樣的遠處臟器轉移，一直是癌症死亡的重要原因。

而不同種類的癌症也有著不同的轉移模式，比如乳腺癌，就經常轉移到骨、肺、肝和腦;而肺腺癌則偏愛腦、骨、腎上腺和肝。

發現了嗎?在各種轉移癌中，肝臟可以說是最常「中槍」的器官了，大約有1/3的腫瘤都可以轉移至肝臟。為什麼會這樣呢?

肝臟是人體最大的腺體，同時接受肝動脈和門靜脈雙重血供，而且消化道臟器的血流均經門靜脈迴流，血流量十分豐富，這也就有了癌症轉移的血流動力學假說。但這並不能解釋所有的癌症肝轉移。

近日，《自然》雜誌上發表了賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌症中心研究人員的一項新研究：在小鼠和人體胰腺中，某些分子可以傳播到肝臟並改變其環境，創造出有助於癌細胞侵襲的條件，並提出了腫瘤轉移的種子-土壤假說。

在這項研究中，研究小組選用了胰腺導管腺癌(PDAC)的小鼠模型，這是最常見的胰腺癌類型。胰腺癌的致死率非常高，在美國，其診斷後五年生存率僅8%。目前是美國癌症死亡的第三大主要原因。胰腺癌致死率較高的原因之一在於，胰腺癌確診時通常已經擴散到其他部位，而最常見的部位就是肝臟。

他們發現，幾乎所有患胰腺導管腺癌小鼠的肝細胞中，都表現出STAT3激活;而在沒有腫瘤的小鼠肝細胞中，只有不到2%的STAT3激活。接著，他們與梅奧診所(Mayo Clinic Arizona)和賓夕法尼亞大學的其他研究團隊合作，證明同樣的情況也可以發生在胰腺癌、結腸癌和肺癌患者身上。

圖1 來自胰腺的信號能幫助癌症侵入肝臟

在小鼠中，由胰腺腫瘤細胞微環境中的非癌成纖維細胞(結締組織的主要細胞)分泌的白細胞介素6(IL-6，一種被稱為細胞因子的免疫信號分子)，是癌症侵入肝臟的關鍵驅動因素(見圖1)。IL-6通過血液傳播到肝臟，並與肝細胞上的受體蛋白結合，並驅動轉錄因子蛋白STAT3的表達，然後通過磷酸化激活轉錄因子蛋白STAT3。表達這種活化的STAT3的肝細胞會分泌蛋白質SAA1和SAA2，這兩種蛋白充當了癌細胞的「先遣部隊」，為癌細胞侵入肝臟做準備。SAA蛋白吸引骨髓細胞，通過分泌抑製殺傷T細胞的細胞因子，來抑製機體的免疫監視反應。

SAA1和SAA2還驅動肝星狀細胞(一種儲存細胞外基質物質的肝細胞)的活化，創造癌細胞「播種」所需的「土壤」，從而有助於轉移性癌細胞的初始定植和生長。一旦形成轉移性生態位，胰腺癌細胞就會侵入肝臟，形成肝轉移癌。

研究人員發現，在敲除了IL-6的小鼠中，胰腺原發癌沒有受影響，不過肝臟中，STAT3的激活減弱了，SAA的表達也下降了。更重要的是，肝臟對轉移癌的接受度下降了，而封鎖住IL-6的受體也產生了相似的效果。

為了進一步確定肝細胞中STAT3在促進肝轉移中的作用，研究人員特異性敲除了小鼠肝細胞中的STAT3。同樣沒有影響胰腺原發癌，卻降低了肝臟對腫瘤轉移的接受度，阻止了肝臟SAA的生成。而敲除SAA也同樣在不影響原發癌的情況下，減少了肝臟中的轉移癌。

該研究還發現，無論是否存在腫瘤，IL-6都會驅動肝臟的變化。這意味著，任何與IL-6水準升高相關的情況，比如肥胖或心血管疾病等，都可能影響肝臟對癌細胞的接受程度。

肝臟轉移是癌症死亡的主要原因之一，研究人員指出：該發現證實了靶向肝細胞的治療，有望防止癌症擴散到肝臟。

原文鏈接：https://www.haoeyou.com/druginfo/2019032322.html

參考資料：

[1]Cancer most frequently spreads to the liver; here"s why. From: https://medicalxpress.com/news/2019-03-cancer-frequently-liver.html.

[2]Molecular envoys pave the way for pancreatic cancer to invade the liver. From: https://www.nature.com/articles/d41586-019-00710-z.