ABI-4334（4334）是臨床階段生物技術公司（Assembly Biosciences）管道中第四個HBV核心抑製劑，計劃將於2022年進入1期臨床試驗。2022年歐肝會上（EASL2022），研究人員發表了與該候選藥物相關的臨床前研究新進展。
B肝在研新藥ABI-4334，臨床前概況，繼續在2022年歐肝會更新
題為：ABI-4334，一種新型B肝病毒核心蛋白抑製劑，通過破壞進入的衣殼促進空衣殼形成，並阻止共價閉合環狀DNA形成。研究人員介紹，核心抑製劑（CIs）是一類新型抗病毒藥物，有可能提高慢性B肝病毒感染患者（cHBV）的治愈率。
以往核心抑製劑（CI）相關B肝候選藥物在1期臨床研究中，已證明其強大的抗病毒活性，在2期臨床研究中，當CIs與核苷類逆轉錄酶抑製劑（Nrtls）聯用時，相較於單用Nrtls，CIs具有額外添加的抗病毒活性。
CIs具有多種作用機制，包括抑製前基因組RNA（pgRNA）衣殼化、防止感染性病毒顆粒的組裝和釋放以及破壞進入的衣殼，防止共價閉合環狀DNA（cccDNA）形成。ABI-4334 (4334) 是一種新型 CI，對pgRNA衣殼化和cccDNA形成具有部門數 nM 效力。在2022年歐肝會上，研究人員進一步描述了 4334的臨床前特徵。
本研究在 HepG2 瞬時轉染試驗中，評估 CI 結合口袋變體和Nrtl耐藥突變體的4334敏感性。使用一組7種不同的病毒來評估 4334 對HBV抑製的特異性。通過在 10x EC50 4334存在下誘導 AD38細胞 4天來確定對 pgRNA衣殼化的影響。分別使用 Western、Southern 和 Northern blots方法來檢測細胞內的核心蛋白、HBVDNA和HBV pgRNA的水準。
通過天然凝膠測定細胞內衣殼水準。通過使用HBV感染HepG2-NTCP細胞，分別用4334處理3小時（衣殼DNA）或4天（cccDNA），然後通過 Southern blot方法檢測HBVDNA種類，以觀察4334對cccDNA形成的影響。
來自2022年歐肝會
結果表明，對於 14/16 CI結合口袋變體和 7/7 Nrtl突變體，4334表現出廣泛的抗病毒活性，其活性與野生型相當。4334的抗病毒活性僅針對B肝病毒，對任何其他病毒（包括HIV和HCV）均無活性。4334不影響細胞內核心蛋白水準，但抑製 pgRNA衣殼化，可以導致空衣殼形成，因此其充當的是 II類CI。添加 4334後，還導致在早期感染階段進入的衣殼過早熔化，從而導致HBVDNA總沉積和cccDNA形成水準顯著降低。
綜上所述，本研究人員給出結論是：4334是一種有效的CI，廣泛地覆蓋了CI結合口袋變體和Nrtl突變體。4334對pgRNA衣殼化的活性與 II類CI一致。4334處理導致細胞質HBV衣殼融化，從而阻止cccDNA形成。計劃於2022年對 4334 進行 1a期首次人體試驗。
來自Assembly Bio公司B肝創新藥開發管道，紅色備注為該候選藥物最新進展
小番健康結語：在2022年歐肝年會上，研究人員繼續帶來了這種B肝核心抑製劑 ABI-4334（4334）臨床前概況。在本研究中，詳細介紹了 4334 的多種作用機制以及廣泛的抗病毒活性，它也是一種即將進入人體第1期臨床試驗的HBV核心抑製劑。返回搜狐，查看更多
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