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7歲男孩反覆感冒伴頭痛,這個病因你能想到嗎?

一個臨床操作的「小細節」,

透露了疾病的「真兇」。

編者按

那天,編輯部在討論一個病例,病例的一個小細節,被人想起了初戀時臉頰泛起「青澀的紅暈」,也因此而折射出疾病的「真兇」線索。

「小兒醫,大病例」是醫學界兒科頻道推出的全新病例學習模式,以嚴密的醫學邏輯思維,對病例進行層層剖析、刨根究底,帶你逐漸接近疾病背後的「真兇」。每一層分析到了轉折點,通過提出一個問題讓讀者解答,然後再進入下一層次的推理和思辨。

友情提醒:全文約5500字,閱讀需要10分鐘。

木子是個7歲的小男孩,2個月前出現發燒,熱峰39.3℃,伴咳嗽、輕微頭痛、四肢酸痛。

當地醫生考慮流行性感冒,給予奧司他韋及退熱治療3天,體溫逐漸恢復正常,咳嗽和肌肉酸痛也逐漸緩解了,但是偶爾還是覺得有點頭暈、輕微頭痛。 本來也沒太在意,以為是「感冒」所致,會慢慢自己好起來。

1.感冒為什麼會引起頭痛?

A.感冒會引起頭痛,因為我感冒的時候就經常有這種體驗;

B.感冒引起的頭痛屬於神經性頭痛,病毒引起血管擴張,刺激、牽拉血管痛覺神經末梢而引起頭痛;

C.感冒引起頭痛是血管性頭痛,病毒引起體內炎症反應,有擴張和牽拉血管的作用;

D.感冒發熱引起心跳加快,心輸出量增加,顱內壓稍升高,引起頭痛,感冒時常感覺到頭部血管搏動就是這個原因。

一開始家長也認可醫生的觀點,認為就是感冒引起的一過性頭痛。近半年來,木子每次感冒也都有頭痛的癥狀,一般感冒好轉後頭痛也很快好轉。

但這一次不同,1周後雖然所有感冒癥狀都消失了,但是頭痛卻愈加明顯。

木子頭痛發作的時候脾氣會變得暴躁,甚至有時候會出現幻覺、說話不著邊際,而且事後不能回憶。這引起家長的重視,到當地門診就診,對症處理,頭痛沒有緩解,但也沒有加重。

醫生覺得有點蹊蹺,決定給做個頭顱磁共振(MRI)檢查。不做不知道,一做嚇一跳。

木子的 MRI提示:雙側大腦半球、左側背側丘腦及雙側小腦半球廣泛異常信號影,考慮感染性病變,合併幕上腦室輕度擴張。

木子住院後,醫生對木子進行神經系統查體,沒有發現明顯的陽性體征。

也就是說,木子雖然頭顱MRI有多發異常信號,癥狀卻主要是頭痛,體格檢查也沒有明顯的提示,這讓人覺得不可思議。

2.你認為木子得的是什麼病?

A.病毒性腦炎;

B.化膿性腦膜炎;

C.結核性腦炎/腦膜炎;

D.顱內真菌感染。

木子以高熱起病,頭痛癥狀突出,經過治療後好轉,這種種跡象讓醫生想到感染性疾病。為了進一步了解腦脊液的生化,判斷是否存在顱內感染,醫生給木子進一步做了腰椎穿刺術檢查

結果如下:葡萄糖 2.48mmol/L,蛋白 1.36g/L,氯化物 119.96mmol/L,潘氏試驗陽性,紅細胞計數 830*10^6/L,白細胞計數 10*10^6/L,微量白蛋白 730mg/L,α2巨球蛋白 14.8mg/L,免疫球蛋白G 116mg/L。

中樞神經系統感染常見的主要包括病毒性、化膿性和結核性。

病毒性腦炎的腦脊液可以有多種改變,白細胞、糖可以完全正常,有時候僅表現為蛋白稍高,並沒有特異性。

化膿性腦膜炎的腦脊液則多數比較典型,即白細胞顯著升高,以中性粒細胞為主,糖明顯降低,蛋白明顯升高。

這是因為細菌的生存需要以葡萄糖為能量,消耗大量的葡萄糖,導致腦脊液中葡萄糖降低。細菌感染時,機體白細胞會聚集發揮免疫作用,所以常有白細胞明顯升高;細菌代謝旺盛,伴隨腦細胞損傷,所以常有蛋白升高。而且化膿性腦膜炎的腦脊液常常比較渾濁,甚至呈現膿性。

木子腦脊液顯然並不符合化膿性腦膜炎的腦脊液特點,而且頭顱MRI也主要以腦實質受累有關,這些都與典型的化膿性腦膜炎不相符。

氯化物降低是結核性感染的腦脊液特徵性改變,區別於其他中樞神經系統感染,具有良好的鑒別意義。

結核性腦膜炎也常有白細胞升高、蛋白升高和葡萄糖降低等類似化膿性腦膜炎的改變,只是這種改變比化膿性輕微。中樞性結核感染的MRI,常常同時累及腦膜和腦實質,且部分病人有鈣化、結核球等改變。

木子的腦脊液和MRI似乎都不符合結核性感染的徵象。

綜合上述分析,木子是病毒性腦炎可能性比較大。

醫生給予人免疫球蛋白衝擊、甲強龍抗炎和甘露醇脫水等對症支持治療。期間木子有陣發性咳嗽,醫生考慮可能有呼吸道感染,給予頭孢曲松抗感染及化痰等治療。

治療3天,木子頭痛緩解,但是脾氣較前暴躁。腦電圖:異常腦電圖,間歇期:慢波活動增多,瀰漫性。

治療第5天,複查腦脊液顯示:蛋白 1.12g/L,氯化物 114mmol/L,潘氏試驗陽性,紅細胞計數 310*10^6/L,白細胞計數 10*10^6/L,微量白蛋白 505mg/L,α2巨球蛋白 7.1mg/L,免疫球蛋白G0.2mg/L。腦脊液寡克隆:陰性。

從上述腦脊液檢查可見,經過治療,腦脊液改變並不明顯。但是考慮到臨床表現已經有好轉,頭痛消失,只有脾氣暴躁,醫生認為治療還是有效的。

差不多過了1個月,複查頭顱MRI平掃及增強示:雙側顳葉、枕葉、丘腦及小腦半球表面腦溝異常強化影及廣泛硬膜增厚,其中雙側顳部強化灶較前增多,病變稍進展,左側額頂部硬膜下少量積液增多,鄰近腦實質稍微受壓。

這一個月來,小木間斷有頭痛,不劇烈,可忍受。但是複查頭顱MRI卻似乎提示病情較前加重,這種臨床與影像學不符合讓醫生有點困惑。

醫生再次將小木收入院進一步檢查,再次複查腰穿,腦脊液清澈,測壓力200mmH20,腦脊液:葡萄糖 2.79mmol/L(同步血糖5.7 mmol/L),蛋白 1.10g/L,氯化物 117mmol/L,潘氏試驗陽性。鏡檢:紅細胞+/HP,有核細胞計數8.0*10^6/L。細菌塗片檢查,未找到細菌。抗酸染色:未找到抗酸桿菌。

顯然,經過1個月的治療,木子的腦脊液依然沒有明顯改變,且頭顱MRI還有增加的趨勢。臨床表現上,木子頭痛有好轉,只是輕微頭痛,脾氣依然比較差,易怒、煩躁。

3.木子脾氣暴躁是什麼原因呢?

A.木子生病了,經常需要治療,脾氣自然不好,可以理解;

B.木子神經系統感染,累及情感中樞,所以比較容易煩躁、易怒;

C.木子可能為自身免疫性腦炎,常常以性格改變為突出;

D.其他。

無論是細菌、病毒還是其他病原微生物引起的感染性腦炎,診斷時都必須有病原學的證據

以病毒性腦炎為例,病毒性腦炎是病毒對腦實質的直接損害引起腦部炎症,臨床診斷主要依據典型臨床表現和腦脊液影像學改變,典型臨床表現包括發熱、嘔吐、劇烈頭痛和不同程度的神經功能障礙等。

理論上說,病毒性腦炎診斷的金標準是腦組織活檢或屍體解剖,實際上臨床根本做不到。因此,臨床上病毒感染依據主要通過腦脊液特徵、病原學檢測和MRI。但由於腦脊液和MRI都沒有特徵性,且病原學檢出率低,臨床上通常在排除其他原因所致的腦炎後會診斷病毒性腦炎。

正是如此,臨床上極易將其他非感染性腦炎診斷為病毒性腦炎。

自身免疫性腦炎(AE),是一種由抗體介導的損傷以及造成神經元結構功能障礙的中樞神經系統炎性疾病。邊緣系統受累是其典型特點,以前常診斷為邊緣性腦炎,可累及海馬、杏仁核和島葉等邊緣結構,急性或亞急性起病。

AE臨床以精神行為改變、記憶缺失和癲癇發作為特點。其中,最常見的是抗NMDAR腦炎,既往多「誤診」為病毒性腦炎、精神障礙和運動障礙性疾病等。本病於2005年由Dalmau等首次發現並報導,抗NMDAR腦炎主要表現為運動障礙、認知行為異常、記憶減退、中樞性呼吸異常等臨床表現。

4.你認為木子是自身免疫性腦炎嗎?

A.是

B.不是

5.下列是診斷的自身免疫性腦炎的依據是

A.亞急性起病,常有精神行為改變,精神癥狀突出,易誤診為精神疾患;

B.需排除感染性疾病;

C.中樞神經系統病灶無法用其他原因解釋;

D.頭顱MRI提示累及邊緣系統。

木子脾氣暴躁、易怒,曾有幻覺,記憶缺失,事後不能回憶等,這些表現提示醫生要考慮自身免疫性腦炎的可能性。

但是,自身免疫性腦炎通常對人免疫球蛋白和糖皮質激素治療是有效的,而木子曾經給予人免疫球蛋白衝擊和糖皮質激素抗炎治療,病情卻依然反覆。從這一點來說並不符合自身免疫性腦炎,隨後的檢查驗證了醫生的判斷。木子的血清及腦脊液自身免疫性腦炎(NMDAR、AMPA1、AMPA2、LGT1、CASPR2、GABAB receptor):陰性。

木子仍診斷不明,查頭顱CT示:

  1. 左側額葉、雙側顳葉、丘腦、小腦幕上池及枕大池、左側脈絡膜處多發斑片稍低、稍高混雜密度影及散在多發點片狀高密度鈣化影,結合病史考慮腦炎改變;

  2. 中腦水管、雙側腦室旁輕度擴張,考慮合併腦積水。

頭顱CT的提示病灶與頭顱MR基本符合,但是「多發點片狀高密度鈣化影」引起醫生的注意。因為,中樞神經系統結核感染可以表現出類似的鈣化,木子多次影像學檢查均提示感染,現在又出現鈣化,不得不重視結核感染的可能。

總結病例特點:學齡兒童,慢性病程,高熱等感染癥狀起病,性格改變和頭痛明顯。查體主要是反射稍活躍,其他陽性體征不明顯。輔助檢查腦脊液葡萄糖偏低(參考同步血糖),蛋白高,白細胞不高或稍高,以淋巴細胞為主。頭顱MRI同時累及腦膜和腦實質,又有積液和多發鈣化。

我們知道,中樞神經系統病毒性感染多累及腦實質,所以叫「病毒性腦炎」;細菌感染多累及腦膜,所以稱「化膿性腦膜炎」;而中樞神經系統結核感染,可以同時累及腦膜和腦實質,這是區別與細菌感染和病毒感染的特徵。

醫生給木子做了T-SPOT檢查,提示:結核感染TB-IGRA(結核感染感染T細胞γ干擾素):15.50pg/ml,結核感染T細胞:弱陽性

6.你認為木子是結核性腦膜/腦炎嗎?

A.是

B.不是

我的老師曾說過,如果考慮結核病,一定要記得詢問「三史」,即病史、接種史和接觸史。

木子沒有明顯的接觸史,既往有按時接種疫苗。但是,木子起病時有咳嗽癥狀,第二次住院治療也有咳嗽癥狀,X光提示有可疑肺部感染,且患兒母親也做了X光檢查提示有氣管炎。

7.你認為木子是結核病嗎?

A.木子T-SPOT弱陽性,具有很強的提示意義,即使其他不符合,也要考慮結核病可能;

B.木子除了有咳嗽癥狀,沒有明顯的結核病接觸史,也有按時接種疫苗,結核病可能性不大;

C.結核性腦膜腦炎常繼發於肺結核,建議木子行肺部CT檢查了解肺部病變情況;

D.T-SPOT陽性並不代表就有結核病。

許多臨床醫生都有個錯誤的認識:認為T-SPOT陽性就代表有結核病。

其實,T-SPOT受非特異性IFN-γ釋放影響,如自身免疫性疾病引起的自身免疫紊亂、重症膿毒血症等。但是,對兒童來說,多數為原發感染,陽性意義很大,特別是年齡越小意義越大,很多時候陽性意味著感染,這一點與成人是有區別的。

再次複查T-SPOT試驗,提示陰性。

事實上,T-SPOT的排陰性很好,一般T-SPOT陰性,則結核的可能性就不高了。從臨床角度講,如果木子為結核性腦膜腦炎,如果沒有及時給予抗結核治療,肯定會進行性加重,並且這種加重很快。更不用說,木子還曾經給予糖皮質激素治療,如果有結核性腦膜腦炎可能會因使用激素而加重病情。

但是木子臨床進展緩慢,主要以脾氣暴躁、頭痛為突出,並不符合中樞神經系統結核感染的表現

醫生考慮木子為顱內感染,檢查多種病原體均陰性,醫生認為針對某一類病原體進行排查的效率太低,會耽誤診治。於是,給木子的腦脊液做了病原學高通量測序:結果顯示陰性,未檢測到任何病原體感染。木子同時也做了血和腦脊液的寄生蟲檢查,結果也都為陰性。

腦脊液高通量測序是近幾年發展起來的高效病原體檢測方法,可以同時測多種細菌、病毒、真菌和寄生蟲,敏感性很高。鑒於此,可以認為木子是中樞神經系統感染的可能性不高。

木子既不是中樞神經系統感染,也不是自身免疫性腦炎,那麼會是什麼呢?顯然,診療已經 陷入「山重水複疑無路」的窘境,當地醫院只能給予康復治療和營養神經等對症治療。

廣州婦兒中心楊思達教授會診後認為,患兒診斷不明確,需要轉我院進一步明確診斷。轉院後複查腰椎穿刺:

  • 腦脊液生化:

微量蛋白 1.22g/L, 氯 119.9mmol/L,

葡萄糖 1.93mmol/L。

  • 腦脊液常規:

顏色 微紅色,透明度 微濁,

蛋白定性 陽性(2+),

白細胞總數22.0×10^6/L, 紅細胞 2000×10^6/L,

N(中性) 27%, L(淋巴) 73%。

這個腦脊液檢查似乎與外院的腦脊液檢查沒有太大的差異,但是「一個細節」透露了疾病的「真兇」。

做腰椎穿刺時,腦脊液流出紅色液體。

這並不奇怪,因為腰椎穿刺很容易損傷血管,導致血液混入腦脊液,而使腦脊液為粉紅色。一般情況下,如果是損傷導致的腦脊液改變,隨著腦脊液的流出,顏色會逐漸變淡,直到清亮為止。而且,損傷性出血的腦脊液流到試管中會出現分層,上層顏色淡,下層顏色偏紅。

而木子的腦脊液卻紅得很均勻,流到試管後也沒有出現分層。

這讓人想起了醫學術語中的一個詞「洗肉水」,該詞通常用於形容血尿的顏色,常常提示尿液中混入鮮血,多見於泌尿繫結石和泌尿系腫瘤。如果是伴有腰痛、腹痛或睾丸放射痛,則多提示泌尿繫結石;而如果是「全程無痛血尿」則提示腫瘤,如膀胱癌。

三管試驗:左邊為損傷性出血,三管顏色逐漸變淡,久置後會出現分層;右邊為「全程洗肉水」,三管顏色均一,不分層,常提示病理性出血,如蛛網膜下腔出血、腦室出血和腫瘤性出血。

充分溝通,征的家屬同意後,開顱活檢,病理報告提示:左側側裂區惡性腫瘤,結合形態及免疫組化染色結果,符合中樞神經系統胚胎性腫瘤,傾向考慮為中樞神經系統神經母細胞瘤

至此,終於找到了答案。

「 全程洗肉水,就像一抹粉紅,它紅的那麼均勻、那麼全程,像極了初戀的人兒臉上泛起的紅暈。

損傷性是先紅後淡。剛開始的紅就像激情時紅唇,可以燙傷你的青春。後來的淡就像激情過後柴米油鹽醬醋茶的日常。

——能用那麼驚世駭俗的戀愛感受,把CSF穿刺損傷與病理性出血的鑒別說透,也只有我們可愛的杜哥了。

【致謝】「小神論經編輯部」微信群的各位老師的激烈討論

病例版權歸屬廣州婦女兒童醫療中心

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