賀建奎“手稿”披露：中國首例基因編輯雙胞胎遭遇了什麽

今年早些時候，一位消息人士給《麻省理工科技評論》發來了一份賀建奎未發表的手稿，這份手稿披露了去年誕生的首例基因編輯嬰兒的情況。現在，我們將首次公開這份手稿的部分內容。

在作出這一決定前，《麻省理工科技評論》谘詢了十餘位專家的意見。他們意見不一，但共同點是，所有人都反對在學術期刊上發表這篇手稿，但都想親眼看看它。

這篇手稿長達 4699 個單詞，名為《基因編輯 HIV 抗性雙胞胎》，作者正是原南方科技大學副教授賀建奎，他創造了這對基因被編輯過的雙胞胎女孩。我們收到的第二份手稿也討論了人類和動物胚胎的實驗室研究。

手稿中的數據顯示，賀建奎曾經在 2018 年 11 月下旬編輯了這兩篇論文的草稿，看起來與他最初提交出版的內容相同。當然，也可能存在一份合並了兩篇論文內容的手稿。這兩份手稿曾經過權威期刊Nature和JAMA的審議，不過沒有發表。

在第一篇論文中，充滿了對於 “可以控制 HIV 流行” 的醫學新突破的描述。該研究稱 “新療法” 可以“成功”（成功一詞在論文中被多次使用）讓雙胞胎對 HIV 產生抗性。

令人驚訝的是，這篇論文關於雙胞胎確實能對 HIV 產生抵抗力的論證卻很少。此外，這篇文章基本上忽略了論文中的其他數據，而這些數據恰恰證明基因編輯出現了問題。

《麻省理工科技評論》分別與一位法律專家、一位體外授精專業醫生、一位胚胎學家和一位基因編輯專家分享了這些手稿，並詢問了他們的意見。

賀建奎基因編輯嬰兒事件回顧

賀建奎“手稿”披露，但這篇論文關於雙胞胎確實能對HIV 產生抵抗力的論證卻很少。

史丹佛大學調查結果，史丹佛大學的研究人員未參與賀建奎的“基因編輯嬰兒”研究，同時，與賀建奎互動的幾位科學家被開除。

賀建奎一倫理建議論文被撤稿，期刊表示論文與基因編輯嬰兒實驗相關。

史丹佛大學表示對基因編輯嬰兒事件正式調查，其中3名高教人員或涉嫌參與。

國家衛健委刊發針對賀建奎的調查報告，預示著賀建奎可能承擔嚴重的法律後果。同日，賀建奎被其所在的南方科技大學開除。

賀建奎“基因嬰兒”試驗注冊申請被駁回，“基因編輯嬰兒”試驗的進行狀態更新為“中止或暫停”。

賀建奎現身香港大學，對自己的研究致歉，並在現場披露“露露娜娜已經健康出生”，“結果符合預期”。

南方科技大學賀建奎所屬辦公室被查封。

賀建奎宣布一對名為露露和娜娜的基因編輯嬰兒在中國健康誕生，由於這對雙胞胎的一個基因經過修改，她們出生後即能天然抵抗艾滋病病毒HIV。

他們的反饋是負面的：

*賀建奎和他的研究團隊提出的關鍵聲明並沒有得到數據的支持；

*基因編輯嬰兒父母可能是在受到壓力的情況下同意參加實驗；

*基因編輯行為帶來的所謂醫學上的獲益是可疑的；

*研究人員在還沒有完全弄清楚基因編輯可能造成的影響之前，就已經開始進行胚胎編輯。

由於這些文件涉及到有史以來最重要的公共利益問題之一，即利用技術改變人類遺傳的能力，我們在此提供手稿的內容節選、相關專家的評論與疑問。

本文中手稿節選摘錄順序與手稿中呈現順序一致。

1. 為什麽這篇論文的作者中沒有醫生？

手稿一開始就列出了包含 10 位作者的名單，大部分人來自南方科技大學賀建奎的實驗室。裡面也包括了幫助招募受試者的艾滋病感染者互助平台 “白樺林全國聯盟” 的負責人白樺，以及正在接受萊斯大學審查的美國生物物理學家 Michael Deem。

對於一個如此重大的研究來說，這份名單上的作者顯然只是一小部分人，還有一些人的名字被遺漏了——特別是治療病人的生殖科醫生和接生嬰兒的產科醫生。隱瞞這些信息可能是為了保護病人的隱私，然而，這也讓人懷疑，這些醫生是否意識到他們正在幫助創造世界首個基因編輯嬰兒。

因此，這份手稿的可信度受到了部分專業人士的質疑。

史丹佛大學法學教授 Hank Greely：

沒有獨立的證據能夠證明這份報告的真實性，雖然我相信這些嬰兒可能是經過 DNA 編輯後出生的，但幾乎找不到相應的證據。鑒於這些情況，我不認為賀建奎會是個誠實的人。

2. 研究人員的數據並不支持他們的觀點

在手稿的摘要部分闡述了該項目培養人類 HIV 抗性的目標及主要結果。該報告稱，研究小組成功地複製了一種名為 CCR5 的基因突變。天生攜帶這種變異基因的少數人群對HIV 具有免疫能力。

但是論文中的數據卻遠遠不夠支持摘要中的內容。具體而言，這個研究團隊實際上並沒有複製已知的突變，而是創造了新的突變，而新突變不一定能對 HIV 產生抵抗力。根據報告上的說法，他們也從來沒有檢查過這點。

加州大學伯克利分校創新基因組學研究所基因組編輯科學家 Fyodor Urnov：

他們聲稱自己複製了流行的 CCR5 基因突變，但這是對實際數據的公然歪曲，這種行為無疑是 “蓄意的謊言”。這項研究表明，研究小組並沒有複製 CCR5 基因突變，因此，“對人類胚胎進行基因編輯能幫助數百萬人的說法” 是十分離譜的妄想。

尤金集團科學主任 Rita Vassena:

研究這份文件時，我本希望看到對人類胚胎基因編輯的反思，以及經過仔細鑽研得出的基因編輯方法。然而，它實際上更像是一個尋找目的的實驗，它試圖找到一個理由，來為不惜一切代價在人類胚胎中使用 CRISPR/Cas9 技術的行為辯護。它不是嚴謹、仔細思考、循序漸進的人類基因組編輯方法。從目前的科學共識來說，以懷孕為前提的人類胚胎 CRISPR/Cas9 編輯，既不合理也不必要，因此不應該繼續進行。

3. 對胚胎進行基因編輯來 “控制 HIV 流行” 的想法是荒謬，特別是在受影響最嚴重的國家

作者在摘要的結尾和正文的開頭，試圖證明其研究的合理性。他們認為，對嬰兒進行基因編輯可以拯救數百萬人免受艾滋病毒感染。我們的評論者稱這種說法是 “荒謬的” 和“可笑的”，並指出就算 CRISPR 能夠創造出抵抗 HIV 的人，在 HIV 猖獗的地方比如非洲南部，這種方法也不太可能實用。

Rita Vassena:

這項工作幾乎沒有為人類胚胎的基因編輯和胚胎移植提供任何理由。作者所謂的，對胚胎進行編輯並孕育也許有一天能夠 “控制 HIV 流行” 的想法是荒謬的。公共衛生倡議、教育和廣泛使用的抗病毒藥物已被證明可以控制艾滋病的流行。

Hank Greely:

認為這種方法可以 “控制 HIV 流行” 的想法看起來很荒唐。如果世界上的每個嬰兒都被賦予這種變異（幾乎不可能），那麽在 20 至 30 年內，它將開始大幅影響 HIV 感染，但是到那時，我們應該有更好的方法來遏製艾滋病的流行——而且現有的一些方法已經大大減緩了艾滋病毒的傳播，即使這些方法還不夠成熟。

4. 基因編輯嬰兒的父母可能因為其他原因參與項目

根據論文中的敘述，這項技術通過清洗精子來實現去除病毒，是行之有效的。但是，在嬰兒的 DNA 上使用 CRISPR 並不是為了防止他們從父親那裡感染艾滋病毒。

相反，編輯的目的是讓孩子在以後的生活中對 HIV 免疫。因此，這個實驗並沒有給父母或孩子提供明確的、直接的醫療益處。那麽，為什麽這對夫婦會同意呢？其中一個原因可能是為了獲得輔助生殖的幫助。

Rita Vassena:

我感到擔憂的是，這對夫婦中的丈夫提供的這種基因是呈艾滋病毒感染陽性反應的。人們可以想象，這對夫婦同意接受這種對其自身和子女的健康沒有任何改善，反而具有潛在風險的手術，是承受了不必要的情緒壓力。

但值得記住的是，艾滋病毒感染不會像遺傳病一樣世代相傳。通過預防措施，如用合適的藥物控制病人的病毒載量，並在體外受精過程中小心處理配子，可以非常有效地避免傳染。

目前的輔助生殖技術可以確保艾滋病毒抗體陽性的男性和女性安全生育，避免橫向 (在伴侶之間) 和縱向 (在父母和胚胎 / 胎兒之間) 傳播，因此這種情況下胚胎編輯是沒有必要的。

事實上，參與實驗的這對夫婦確實進行了這樣的輔助生殖手術，包括長時間清洗精液以去除其中的艾滋病毒。這種精子清洗技術已經在世界範圍內的體外受精實驗室和數以千計的病人中使用將近 20 年了。根據經驗，這對父母和他們未來的孩子都是安全的，而不需要對胚胎進行侵入性操作。

Shady Grove Fertility 中心的生殖內分泌學家 Jeanne O’Brien：

在中國社會，感染艾滋是一種很大的冤罪殺機。儘管對家庭和社會負有生育義務，但艾滋病患者沒有機會解決生育的問題。進行臨床研究的社會背景是有問題的，它針對的是一個脆弱的患者群體。這項研究是否為一個社會問題提供了基因治療？這對夫婦是否受到過度強製？

5. 這種基因編輯與天生攜帶 HIV 抗性的基因突變不同

研究人員描述了 CRISPR 實際上對雙胞胎所做的改變。他們從試管受精胚胎中取出一些細胞來觀察它們的 DNA，發現敲除 CCR5 的基因編輯確實已經佔據了主導地位。

儘管科學家 “期望” 通過編輯使基因失活從而獲得 HIV 抗性，但他們沒法確定這一目標是否達成。因為編輯雖然和天生攜帶的 CCR5 基因突變相似，但並不完全相同。

此外，只有一個胚胎編輯了 CCR5 基因的兩個拷貝（分別來自父母）; 另一個隻編輯了一個拷貝，充其量只有部分 HIV 抗性。

Hank Greely:

所謂的 “成功” 證據並不確鑿。相反，胚胎或胎兒產生的新變異，其影響尚未明確。同時，對艾滋病毒的 “部分抵抗” 究竟意味著什麽？有多大比例？這是否足以證明科學家可以將攜帶 CCR5 突變的胚胎移植到子宮裡，來進行分娩呢？

6. 可能還有其他意料之外的 CRISPR 編輯

CRISPR 並不是一個完美的工具。當我們試圖編輯一個基因時，基因組的其他地方可能產生意想不到的變化。賀的團隊說他們隻發現了一個 “脫靶” 的情況存在。

然而，這項研究並不完整，手稿也掩蓋了一個關鍵點：研究人員從早期胚胎中提取的任何細胞，並沒有對雙胞胎的身體做出實際貢獻。那些可以繁殖並成長為雙胞胎的胚胎細胞可能也會“脫靶”，但在母體懷孕之前並沒有辦法明確這一點。

Fyodor Urnov:

這種歪曲實際數據的行為簡直是赤裸裸的謊言。從技術上來講，如果不對每個細胞進行檢查，我們就不能確定一個經過編輯的胚胎是否存在脫靶情況。這是整個胚胎編輯領域的關鍵問題，然而作者們把它掩蓋了。

7. 治療這對夫婦的醫生可能並不了解真實情況

包括《華爾街日報》在內的各種新聞媒體都指控賀建奎團隊通過調換血液樣本欺騙醫生，而且並非所有醫生都知道自己參與了基因編輯嬰兒。如果這是真的，那麽這就是一個問題，因為醫生的職責就是做對病人最有利的事情。

Jeanne O’Brien:

無論 CRISPR 是否用於基因組編輯，所描述的試管受精程序都遵循同樣的步驟和時間線。進行輔助生殖操作的中國醫生可能並不知道孩子父親的 HIV 陽性情況或者胚胎經過基因編輯。在授精的時候，賀建奎只需要一個願意操作的胚胎學家來注射 CRISPR。賀建奎的評論似乎表明，實施體外受精的醫生並沒有參與隨後移植哪些胚胎的決定。

這對參與輔助生殖操作的醫生來說是一個警鍾：科學和技術將繼續進步，絕望的不孕夫婦可能會忽視未知或相信技術已被證明是安全的。一旦醫生知道這是在移植胚胎前進行生殖細胞編輯，實質上就是在確認這項改造對於父母和未來孩子的安全性——問題是，操作的醫生是否能對此充分知情？

8. 手稿歪曲了孩子出生的時間

到目前為止，一些媒體報導和熟悉這項研究的人已經確定這對雙胞胎出生在 10 月，而並非 11 月。為什麽賀建奎團隊記錄了一個錯誤的日期？這可能是為了保護病人和雙胞胎的隱私。在中國這麽大的國家，每個月可能會有一萬多對雙胞胎出生。偽造日期可能是為了使他們的重新鑒定更加困難。

9. 目前還不清楚該試驗是否經過合格的倫理審查

Hank Greely：

試驗是什麽時候注冊登記的？答案是在 2018 年 11 月 8 日，在基因編輯嬰兒出生後、他們對外宣布基因編輯嬰兒出生前不久，這可能是為了增加文章被接受發表的可能性。這不是一個正常的臨床試驗登記行為。也許這個試驗經過了倫理審查許可——儘管那家醫院否認了這一點。誰說的是真的？我們可能永遠無法得知。

在文章中 “我們被告知” 了關於全面倫理審查的說法並不是非常有力的證據，這篇文章也沒有討論中國禁止為 HIV 陽性父母提供輔助生殖服務的問題。據報導，賀建奎曾讓其他男性冒充接受輔助生殖服務的男性，以便通過必需的 HIV 檢測。儘管這篇手稿並沒有這麽說，但這很可能是真的。如果消息屬實，這就意味著賀建奎欺騙了中國的監管程序。

10. 在真正改造人類前，研究人員並沒有測試這項 HIV 免疫技術是否有效

在手稿中，研究小組概述了他們的計劃：從雙胞胎身上采集血液，檢測被編輯的細胞是否具有 HIV 抗性。然而，這是他們在真正製造基因編輯嬰兒之前就該弄清楚的事情。在移植胚胎前，他們可以先將胚胎冷凍，同時在實驗室細胞中進行相同的編輯，並且測試 HIV 對這些細胞的影響。

Fyodor Urnov：

這份聲明證明，研究小組把他們的利益置於捐贈胚胎的夫婦和他們未來的孩子的利益之上。手稿中沒有任何證據支持經過編輯的 CCR5 基因能夠保護細胞避免 HIV 感染。

然而，在移植胚胎之前就弄清楚這一點是極為必要的。研究人員可以使用一種已知的化驗方法來實現這一點：現在實驗室中對免疫細胞進行相同的基因編輯，然後引入 HIV 病毒感染細胞，理論上來說，應該只有攜帶 CCR5 突變的細胞才能存活下來。

然而，他們選擇直接用經過基因編輯但並不明確其功能影響的胚胎製造嬰兒，這些研究人員是不是操之過急了？難道他們根本不在乎嗎？無論他們如何解釋，這種違反基本道德準則和研究準則的行為幾乎等同於犯罪。

11. 美國的諾獎獲得者可能幫他證明了其實驗的正確性

手稿中還有一個令人意外的結論，它為這項研究的繼續提供了一個全新的理由——賀將該項目與非洲 HIV 流行的核心因素聯繫了起來。文章指出，許多未感染 HIV 的孩子（其母親感染 HIV）患上了 “HEU 綜合征”，這使他們更容易受到各種兒童疾病的影響。文章認為，基因組編輯可能是對抗“HEU 綜合征” 的一種“新策略”。

雖然目前還沒有任何證據支持這個觀點，但有一些線索可尋。在 2018 年 11 月 22 日賀建奎發給馬薩諸塞州大學醫學院生物學家 Craig Mello（Mello 當時也是賀建奎其中一家公司的顧問）的一封電子郵件中，他感謝 Mello 在這個問題上的建議，並附上了上圖中同一段論文內容。

這是否意味著 2006 年諾貝爾醫學獎得主 Mello 為論文貢獻了一個關鍵的想法？Mello 很早就被告知了雙胞胎計劃，但是，他的一位發言人說，他從來沒有就如何寫這篇文章給過賀建奎建議。然而，根據賀的電子郵件，任何這樣的互動都不會被承認。“我不會告訴人們你知道這裡發生了什麽，”他寫信給 Mello。

12. 該項目還有其他支持者，但缺少關鍵信息

手稿最後有一份致謝名單，根據賀的說法，這份名單上的人在瀏覽了手稿後給了他直接的反饋或建議。根據手稿中對參與文章 “修訂” 人員的致謝名單，他提到了加利福尼亞大學的研究人員 Mark.Dewitt。Dewitt 沒有回復郵件，但根據他早些時候的解釋，他說他警告過賀的這個項目。史丹佛大學的倫理學家 William Hurlbut 說，他給賀提供了倫理學建議，但不知道這位中國科學家創造了孩子。

他還要感謝 W.R. "Twink" Allen，一位英國的馬繁殖專家，以及 Allen 曾經的學生 Jin Zhang，或稱 John Zhang，他現在是紐約新希望生育中心的負責人。該中心是美國最大的生育中心之一。據報導，去年年底，Zhang 計劃與賀一起開辦一家提供基因編輯嬰兒的醫療旅遊公司。

在這些名字中，只有 Allen 的名字是首次出現。Allen 沒有回復記者的電子郵件。那位不願透露個人信息的 Zhang 告訴我們，他對手稿並不熟悉。“我從來沒有見過手稿”，他在 10 月份告訴《麻省理工科技評論》。

我們現有的雙胞胎手稿版本缺少兩個通常出現在科學論文中的、至關重要的部分。首先，是誰資助了這個項目，或者作者在此項目中是否存在經濟利益。另一部分是，缺少每個作者的詳細的科學貢獻，這意味著文章沒有明確描述非中國籍作者、萊斯大學的 Micheal Deem 的角色。

Deem 的角色性質 (尤其是任何與病人有關的實際參與) 決定了他或其所在大學可能面臨的處罰。Deem 的律師沒有回答問題，也拒絕提供過去的陳述記錄，目的是為了弱化他在研究中所起的作用。Rice 說，他們的調查正在進行中。

13. 研究人員忽略了基因編輯不統一的證據

在所謂的 “補充” 材料中，論文附上了賀建奎此前公開展示過的圖表。這是一份研究團隊在試圖分析 CCR5 基因編輯情況時，測量基因編輯雙胞胎的胚胎和出生組織（臍帶和胎盤）中 DNA 序列的色譜圖。

一些其他的專業人士發現，這些數據表明這些胚胎是“嵌合體”，這意味著，胚胎中的不同細胞接受基因編輯的方式不同。賓夕法尼亞大學基因編輯專家 Kiran Musunuru 指出，在色譜圖中可以發現多次基因編輯的存在，即在特定的 DNA 位點能看到幾個不同讀數在重疊的信號中被記錄下來。

這些數據意味著，這對基因編輯雙胞胎的身體可能混合了是經過不同方式編輯細胞產生的嵌合體，也可能根本不是。Musunuru 指出，這意味著只有部分細胞有可能具抗 HIV 的功能，這也意味著有些細胞中的 “脫靶” 編輯沒有被檢測到，這可能會導致潛在的健康問題。

賀建奎已經從此前的實驗動物胚胎發現嵌合體可能存在的問題。既然胚胎確實存在這方面的缺陷，賀建奎為什麽還要繼續後續的研究，這是基因編輯嬰兒試驗中的一個謎團。

在他的手稿中，並沒有解開這個謎題。手稿僅有“已經對所有 DNA 樣本進行深度測序，以檢查 CCR5 基因編輯嵌合體問題”，並沒有對表格中發現的問題進行任何解釋，也沒有承認這些表格數據可能提示了嵌合體的問題。

Fyodor Urnov：

他們本該通過持續反覆的努力，把嵌合體的可能性降低到接近於零，但他們徹底失敗了，然而研究團隊依然選擇了把後續試驗繼續推進下去。

-End-

（本文翻譯部分由丁香園合作完成，感謝譯者：陳以寒、唐雨昕、傅平凡、楊媛、劉昱、史晨瑾）