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妊娠期甲狀腺功能評價的 6 個核心問題

作者:襄陽市第一人民醫院 張崇

妊娠期特殊的生理狀態對甲狀腺功能具有深刻的影響,而甲狀腺功能異常也是妊娠期常見病。

妊娠期甲狀腺體積會增大約 10%(非缺碘地區),甲狀腺激素合成增加約 50%,碘的需求增加 50%。要適應這些變化就必須具有良好的甲狀腺功能儲備,否則,將導致妊娠期甲狀腺功能異常,進而影響胎兒發育。

如何正確判斷孕期甲狀腺功能是否正常?如何應對?以下 6 點是核心內容。

1、妊娠期為什麼不能用 TT4 作為甲功的判斷指標?

和非妊娠期相比,妊娠期甲狀腺功能將發生明顯的變化,這些變化包括腎臟碘排泄增加、血甲狀腺結合球蛋白增加。此外,由於 HCG 和 TSH 具有同源性,妊娠期高水準的 HCG 同樣可刺激 TSH 受體,從而導致 T4 合成增加。

此種情況下,機體為了適應這種變化,會代償性增加甲狀腺激素的代謝、碘的攝入,並改變下丘腦—垂體—甲狀腺軸的調節。血甲狀腺激素水準和 TSH 水準與非妊娠期相比均會有明顯的變化。

血液循環中的甲狀腺結合球蛋白(TGB)和總 T4 於妊娠第 7 周開始升高,並於第 16 周達到高峰,隨後一直持續至分娩。在現有的檢測手段下,由於 TGB 的變化導致 TT4 的檢測值增高,不能反映孕婦真實的甲狀腺功能,因此,妊娠期只能以 TSH 和 FT4 作為判斷甲功的主要依據。也有研究認為,FT4 指數(FT4/TT4)更為精確。

2、妊娠期 TSH 的參考值範圍究竟是多少?

前 1/3 孕期,血液中的 HCG 直接刺激 TSH 受體,促使 T4 的合成增加,並負反饋抑製 TSH 的產生,從而導致 TSH 水準低於非妊娠期。由此也導致了多年來一直存在爭議的妊娠期 TSH 參考值範圍的制定。

根據既往的國內外指南,TSH 值再妊娠前、中、後期的參考範圍分別為 0.1~2.5 mIU/L、0.2~3.0 mIU/L、0.3~3.0 mIU/L。然而,我國這一標準的制定完全是參考西方標準而來,沒有考慮種族和人群的差異。

實際上,近年對荷蘭、印度、日本、韓國妊娠期婦女的檢測結果顯示妊娠期 TSH 的正常值上限較非妊娠期只有輕度的下降,甚至下降並不明顯。我國學者對 4800 例孕婦的檢測數據顯示,在妊娠的第 7~12 周,參考值上限僅從非妊娠期的 5.31 mIU/L 降至 4.34 mIU/L(0.1~4.34 mIU/L,平均值 1.47 mIU/L),遠高於現今指南中 2.5 mIU/L 的上限值;此外,本研究中 FT4 的範圍為 12.3~20.9 pmol/L,平均值 15.8 pmol/L。

基於這些研究,現多數學者認為,由於妊娠期 TSH 的參考值範圍受種族、人群、檢測方法、試劑盒等多種因素的影響,不能簡單地以某個數值在大範圍內推廣。各地區應根據自身的實際情況建立自己的參考值範圍。

然而,制定參考值範圍耗時費力,在很多國家可能很難真正施行。而且,截至目前,國內也很少有地區制定出自己的參考值範圍。世界範圍亦是如此。鑒於此種情況,2017 年,美國甲狀腺協會在對這一問題進行討論後認為,在沒有本地區特異性參考值的情況下,可以選擇 4 mIU/L 作為 TSH 的參考值上限。

3、妊娠期是否應該監測 TPO-Ab 和 Tg-Ab?

TPO-Ab 和 Tg-Ab 是甲狀腺功能檢查時常規檢查項目,也是輔助判斷病因的重要指標。研究表明,在妊娠期婦女中,兩者的陽性率大概在 2%~17% 之間,不同種族之間差異較大,與飲食的碘攝入量也有一定的關係。

在同一個體中,TPO-Ab 和 Tg-Ab 可以同時表現為陽性,也可以表現為單一陽性。其中 TPO-Ab 與血 TSH 水準的關係更為密切。

普通人群中,抗體陽性的個體發生甲減的幾率高於抗體陰性個體,在妊娠期亦是如此。研究表明,抗體陽性的女性(TSH<4 mIU/L)進入妊娠期後,約 20% 會發展至亞臨床或臨床甲減(TSH>4mIU/L)。因此,該類人群在妊娠期應對 TPO-Ab 和 Tg-Ab 進行監測,至少每 4 周 1 次。

TPO-Ab 可通過胎盤,分娩時,臍帶血 TPO-Ab 水準與妊娠晚期母體 TPO-Ab 水準直接相關。儘管如此,TPO-Ab 和 Tg-Ab 卻與胎兒的甲狀腺功能無直接關係。

4、TPO-Ab 和 Tg-Ab 陽性是否會增加流產幾率?

內分泌系統疾病是導致自發性流產的高危因素,這一點已是共識。例如,有數據表明,未經控制的糖尿病孕婦,自發性流產的幾率可達到 50%。甲狀腺相關抗體與流產的關係也有較多研究。

1990 年,Stagnaro-Green 等首次報導了甲狀腺抗體陽性的孕婦自發性流產的幾率為正常孕婦的 2 倍;此後,大量的研究均得出了相似的結論。然而,遺憾的是,由於機制尚未闡明,TPO-Ab 和/或 Tg-Ab 陽性與自發性流產之間的因果關係至今尚未能確定。

對於複發性流產,儘管有不少研究認為抗體陽性與之有關,但由於導致複發性流產的因素太多,而內分泌系統異常所佔的權重僅為 15%~20%,兩者之間的相關性有待商榷。

5、TPO-Ab 和 Tg-Ab 陽性是否與子代的出生後缺陷有關?

目前,部分研究結果認為抗體陽性與圍產期死亡有關,也有認為抗體陽性與胎盤早剝、新生兒呼吸窮迫綜合征、母親產後抑鬱有關。部分長期數據認為母親抗體陽性者,其兒童期的智力發育和認知功能下降。但目前這一問題尚無明確的結論。

6、抗體陽性而甲功和 TSH 都正常的孕婦是否需要 LT4 治療?

少量回顧性研究表明,給予 LT4 治療可以減少抗體陽性孕婦早產的發生率,但當下並沒有切實可靠的證據支持對這類孕婦使用 LT4 治療。

在面對這類患者時,儘管我們基本明確地知道其流產或早產的發生率高於正常孕婦,甚至可能導致出生後缺陷,但目前臨床上卻沒有確切可用的治療手段。考慮到 LT4 的副作用較小,儘管已有證據並不充分,依然可以考慮給予小劑量的 LT4 治療。

關於「妊娠期和產後甲狀腺疾病診治」,2017 年美國甲狀腺學會公布的指南都說了啥?

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參考文獻

[1] 中華醫學會內分泌學分會. 成人甲狀腺功能減退症診治指南 [J]. 中華內分泌代謝雜誌,2017:167-180.

[2] Li C, Shan Z, Mao J, et al. Assessment of thyroid function during first-trimester pregnancy: what is the rational upper limit of serum TSH during the first trimester in Chinese pregnant women?[J]. J Clin Endocrinol Metab,2014,99:73-79.

[3] Shi X, Han C, Li C, et al. Optimal and safe upper limits of iodine intake for early pregnancy in iodine-sufficient regions: a cross-sectional study of 7,190 pregnant women in China[J]. J Clin Endocrinol Metab,2015,100:1630-1638.

[4] American Thyroid Association. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. 2017


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