妊娠及哺乳期抗甲狀腺藥物安全性的再認識

妊娠及哺乳期甲狀腺功能亢進症(簡稱甲亢)應得到充分的治療以防止母嬰併發症的發生，其治療多選擇抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs, ATDs)。一直以來，ATDs對胎兒的致畸作用以及幼兒甲狀腺功能的影響備受關注。妊娠期婦女使用甲巰咪唑(methimazole, MMI)和丙硫氧嘧啶(propylthiouracil, PTU)治療甲亢會增加致畸風險，但PTU的致畸風險相對較小，故妊娠前3個月推薦PTU治療;而ATDs治療的婦女繼續哺乳則相對安全。然而，今年2月，我國食品藥品監督管理總局在MMI說明書中加入哺乳期禁用的要求;結合2017年美國甲狀腺學會針對妊娠和產後甲狀腺疾病管理指南的更新，妊娠和哺乳期的ATDs使用問題值得進一步澄清。

抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs, ATDs)包括甲巰咪唑(methimazole, MMI)和丙硫氧嘧啶(propylthiouracil, PTU)，是妊娠和哺乳期甲狀腺功能亢進症(簡稱甲亢)最主要甚至是唯一的治療措施。2013年，我們曾對妊娠期使用ATDs的相關問題做過綜述。隨著循證醫學證據的不斷積累，尤其是我國食品藥品監督管理總局對MMI說明書的更改，需要我們重新梳理和明確ATDs在妊娠及哺乳期甲亢女性治療中的安全性。

一、對ATDs致畸風險的擔憂

胚胎的發育是一個複雜的過程，器官系統在不同的時期形成，意味著致畸風險隨著發育時期不同而有所差異，妊娠10周內是胎兒器官的分化、形成時期，胎兒甲狀腺亦在妊娠6～10周逐漸發育、成熟，開始具備攝碘能力，故妊娠6～10周是致畸暴露的最敏感階段。

由於妊娠通常在下次月經未至時才得以察覺，因此，確認妊娠後，在致畸暴露最敏感階段到來前，避免暴露的預防視窗僅僅為妊娠第5周。此外，不同器官的畸形風險及程度亦不相同，新生兒出生缺陷或先天畸形有時並不能在出生時被立即發現並診斷，因此，畸形的發病率與嬰兒出生後隨訪的時間長短有關。

1. MMI的致畸風險

MMI致畸的首例報導是在1972年，11名新生兒出現頭皮缺損，他們中有2名新生兒的母親在妊娠期服用了MMI。之後，陸續有相關的病例報導，並在20年後，正式提出了MMI致畸的觀點。其主要畸形包括特殊的面容以及皮膚再生不良、鼻後孔閉鎖、食管閉鎖、臍膨出、臍腸管異常以及室間隔缺損等。但是，相關證據均來源於個案報導，並沒有致畸風險幾率的確切報導。

在接下來的數年裡，大量的隊列研究結果湧現。大部分資料顯示，母親MMI的使用與胎兒畸形並無聯繫。然而，來自日本和丹麥的兩項大型研究卻得出了相反的結論，即孕期使用MMI可以導致胎兒畸形的發生，且在這兩項研究中均出現MMI引起嚴重畸形的病例。這些結果的不同可能與研究樣本量大小、後期隨訪時間的長短、分析的畸形種類等有關。繼2013年我們對此主題綜述後，丹麥研究團隊隨後公布了他們的研究結果。在他們的研究中，畸形的診斷包括醫院診斷的所有主要及次要先天缺陷，並隨訪到出生2年後。結果顯示，在任意年齡組，MMI暴露組幼兒的畸形發病率均顯著升高。

不僅如此，畸形還可能與ATDs使用的劑量以及母親的甲狀腺功能是否得到控制有關。Momotani等在1984年發表的研究中提出了對母體甲亢未治療的擔憂。不過，來自日本及丹麥的相關研究顯示，ATDs的劑量以及母親甲狀腺功能的異常並不會增加胎兒畸形的風險。所以，目前尚需進一步研究明確MMI導致胎兒畸形的相關風險因素，包括遺傳易感性、MMI的劑量以及母親甲狀腺功能控制情況等。

2.PTU的致畸風險

PTU導致畸形的報導相對較少。Benavides等於2002年提出，暴露於PTU並不會增加幼兒畸形的風險。但是，在2010年，Clementi等研究顯示，PTU與先天性內臟逆位、心臟流出道缺陷以及單側腎缺如或發育不全有關。在歐洲先天異常監測網路(EUROCAT)最近的報導中，一項來自荷蘭的研究顯示，5例暴露於PTU的病例中，有2例出現泌尿生殖系統畸形，1例出現心臟畸形。此外，對非洲蟾蜍以及小鼠胎鼠的研究發現，胚胎時期暴露於PTU與心臟畸形有關。但一項最近的小鼠及家兔實驗發現，妊娠期無論使用PTU還是MMI，均未出現任何畸形表現。

從2011年起，大量的人體觀察性研究探討了PTU的致畸風險。除了丹麥的研究提示PTU與嬰兒的致畸風險顯著相關外，多數資料，包括來自日本的研究均顯示PTU並不會增加嬰兒畸形的風險，兩類不同結果可能緣於隨訪時間長短的差異。值得注意的是，與MMI相比，PTU引起的畸形相對輕微，主要限於面、頸部和泌尿系統，但大部分的病例仍需要通過手術治療。因此，與2013年我們的觀點一致，MMI與先天性畸形的相關性高於PTU，對孕早期需要使用ATDs的患者，應選擇PTU控制甲亢。

二、對哺乳期使用ATDs安全性的思考

過去，由於認為乳汁中的ATDs濃度足夠影響幼兒甲狀腺功能，故哺乳期不建議使用ATDs治療甲亢。但是，現代研究證明，80%～90%的PTU與血漿白蛋白結合，僅有約0.025%的PTU進入乳汁，乳汁/血漿濃度比為0.1。若1名哺乳期婦女服用PTU 200 mg tid，那麼，將有約149 μg PTU進入嬰兒體內，假設這是一個約4 kg重的嬰兒，即相當於70 kg成人3 mg/d的服藥劑量。MMI在血液中主要以遊離形式存在，乳汁/血漿濃度比為1，服藥後約0.1%～0.17%進入乳汁。

母親若服用MMI 40 mg/d，那麼，嬰兒將吸收70 μg左右，相當於70 kg成人1～2 mg/d的服藥劑量。並且，在母親服藥2 h後檢測新生兒MMI的血葯濃度為<0.03 μg/ml，遠遠低於其有效血葯濃度。因此，考慮到PTU在乳汁中的藥物濃度相對較低，早前專家建議，在哺乳期使用PTU治療甲亢。臨床研究也證實，哺乳期使用PTU(<600～750 mg/d)或MMI(<20 mg/d)並不會影響幼兒的甲狀腺功能及智力發育。

肝毒性是ATDs，尤其是PTU，在兒童和成人用藥中的主要不良反應。其臨床表現不一，可為輕度可逆性肝損，或爆發性肝衰竭，患者需肝移植甚至死亡。與MMI不良反應呈劑量依賴性不同，PTU的不良反應是非劑量依賴性的，且不可預測。

即便是很小的劑量仍有引起嬰兒肝毒性的風險。因此，2011年美國甲狀腺學會(American Thyroid Association, ATA)《妊娠期及產後甲狀腺疾病診斷和管理指南》推薦，需要ATDs治療的哺乳期母親首選MMI，每天20～30 mg的劑量對嬰兒是安全的;考慮到肝毒性，PTU(300 mg/d)僅為甲亢危象以及對MMI過敏情況下使用的二線選擇。

三、當前的臨床實踐指南與爭議

2017年，ATA發布了最新《妊娠期及產後甲狀腺疾病診斷和管理指南》。對比2011版指南，仍認為對於妊娠女性而言，MMI及PTU都不絕對安全。但在妊娠早期，應選擇PTU而非MMI，並建議在複查甲狀腺功能正常後考慮停用ATDs治療，每1～2周複查甲狀腺功能評估孕婦及胎兒甲狀腺狀態，決定是否繼續停用ATDs。評估後仍需要使用ATDs治療的患者，則推薦PTU治療直到妊娠16周。對妊娠16周以後仍需治療的患者，是轉換為MMI或繼續PTU治療，與2011版指南推薦轉為MMI治療不同的是，2017版指南並未給出明確推薦。

在丹麥的研究中，母親於妊娠早期將MMI換成PTU後生下的孩子，其發生畸形的風險並沒有降低。一項對母親在妊娠早期將MMI換成PTU的時間評估顯示，在MMI致畸的病例中，母親更換治療藥物的時間相對較遲。這項研究意味著在妊娠早期胚胎已經在最敏感的時期暴露於MMI下。因此，最新的指南推薦ATDs藥物的替換應儘可能在妊娠的前6周完成，以避免致畸最敏感時期的暴露。當然，醫務人員應當告知育齡期甲亢女性患者MMI與PTU的致畸風險以及儘早發現妊娠的重要性，並通過定期監測甲狀腺功能來評估ATDs治療的必要性或者ATDs治療終止的可能性。

鑒於早期妊娠無論使用MMI還是PTU均有致畸風險，故目前的臨床指南建議除首選PTU外，在綜合評估甲亢診斷時的嚴重程度、當前疾病的活動程度、ATDs治療的劑量和持續時間，最近的甲狀腺功能、促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)水準等因素後，複發風險很低、且當前使用ATDs劑量MMI≤5～10 mg/d或PTU≤100～200 mg/d的患者，可以考慮停用ATDs。不過，迄今還沒有針對性研究探討妊娠早期終止ATDs治療後甲亢複發的風險。

另一個尚待解決的問題是妊娠16周之後ATDs的選擇。由於與PTU相比，MMI服藥次數相對較少，且不良反應更少，故在未妊娠患者中，指南推薦使用MMI。在妊娠期，來自日本和丹麥的研究顯示，母親發生ATDs相關的肝損和粒細胞缺乏症均十分罕見，但仍需更多的研究來明確此問題。並且，在非妊娠人群中，嚴重不良反應的發生與基因型有關。妊娠期女性ATDs治療所引起的嚴重不良反應是否亦與特殊基因型相關尚不明確。假如能夠預測孕婦使用特定ATDs的不良反應風險，臨床治療就變得更加精準。

對於哺乳的女性，考慮到PTU的肝毒性，2011版指南推薦，低中量的MMI(20～30 mg/d)是哺乳期治療甲亢的一線藥物，而PTU(<300 mg/d)只能作為嚴重甲亢(甲狀腺危象)和對MMI過敏時的二線用藥。而2017版指南則提出，哺乳期可以選擇MMI(<20 mg/d)或PTU(<450 mg/d)。母親應在哺乳後立即服藥，服藥後間隔3～4 h進行下一次哺乳，在首次哺乳後的3～4周內應對嬰兒進行至少一次的甲狀腺功能檢測。

對妊娠和哺乳期ATDs用藥問題，作者檢索了近年公開發表的文獻，美國臨床內分泌醫師協會(American Association of Clinical Endocrinologists, AACE)、日本甲狀腺協會(Japan Thyroid Association, JTA)等近年未見相關指南更新。值得關注的是，我國國家食品藥品監督管理總局最新發布的《總局關於修訂甲巰咪唑片說明書的公告(2018年第17號)》中，提出了哺乳期禁用MMI的要求，這樣的規定是否具有循證醫學的支持，還是空穴來風，尚待進一步商榷。作者查閱了美國FDA的官方網站，未發現其近期對MMI或PTU說明書有類似更改。綜上，作者認為，在沒有確切的依據之前，安全劑量的MMI和PTU都可以適用於哺乳期的女性患者。2018年我國妊娠和產後甲狀腺疾病管理指南即將出爐，這份指南對妊娠和哺乳期ATDs使用的觀點是否有較大變動，我們拭目以待。

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