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B肝國內登記兩種在研新藥,在早期階段,HH-003新添2a期另一研究_cccDNA

目前,已知能夠感染人類最小的DNA病毒,正是B肝病毒(HBV),感染HBV以後,HBV會進入宿主肝細胞,並把它的rcDNA基因組(部分雙鏈松弛環狀DNA)釋放到細胞核中,並在其中rcDNA會轉化為共價閉合環狀DNA,也就是我們俗稱的B肝病毒複製模板,cccDNA。

B肝國內登記兩種在研新藥,在早期階段,HH-003新添2a期另一研究

按照目前在該領域研究看,在肝細胞核裡面的cccDNA相當穩定,主要以微型染色體形式存在,作為生成所有B肝病毒RNA轉錄物的模板。其中,pgRNA被包裹在衣殼裡,此後再通過獨特蛋白質引發的逆轉錄步驟轉化成為rcDNA。

這個過程很特別,多數新形成的衣殼被細胞表面蛋白質及脂質包裹,隨後作為病毒分泌到循環當中。其中,也有部分會被分解,並通過細胞內循環機制,把它的rcDNA釋放到細胞核中,這些rcDNA被轉化為了cccDNA,進而補充細胞核cccDNA庫。cccDNA不僅很穩定地駐留肝細胞核中,而且它還會肝髒中持續地存在下去。

歸納起來,目前B肝全球創新藥物方向大體包括病毒進入抑製劑、RNA干擾(RNAi)、核心蛋白抑製劑、Toll 樣受體 (TLR) 激動劑、視黃酸誘導基因 I 激活劑、檢查點抑製劑、治療性B肝疫苗、FXR激動劑、cIAPs抑製劑(細胞凋亡蛋白抑製劑)、核酸聚合物(NAP)等等。

核苷(酸)類似物(NAs),業內藥學專業技術人員也將其稱為聚合酶抑製劑(NRTIs),恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)基於高耐藥屏障,即出現耐藥病毒率低,抗病毒活性優於以往開發的NA,如拉米夫定、阿德福韋酯等。

NRTIs,是最初被全球科學家證明具有直接抑製B肝病毒複製的藥物,其作用機理是,通過抑製逆轉錄步驟和DNA依賴性DNA複製,以有效地抑製HBVDNA複製步驟,但是,NTRIs並不會直接參與到直接抑製cccDNA。現有一些新機制藥物設計並推進到臨床前研究或臨床試驗階段,業內更加關注的是新機制藥物對血清B肝表面抗原(HBsAg)水準的影響;

這主要是因為HBsAg能夠反映B肝病毒複製模板,肝內的cccDNA含量!值得一提的是,HBV領域科學家除了正在開發針對HBV生命周期不同步驟藥物外,也普遍認為還必須開發針對聚合酶自身藥物,即NNRTIs。因為NNRTIs可以直接和病毒聚合酶結合,並引發構象變化,進而破壞活性位點功能,導致聚合酶的活性喪失。因此,NNRTIs也是一類具有強效抗病毒活性、高特異性與低毒性的潛在藥物,是針對HIV領域組合藥物中可能需要的一部分。

來源:藥智-中國臨床試驗數據庫

小番健康結語:從HBV藥物需求現狀看,針對HBV有效的NNRTIs還未開發出來,未來基於高度先進的聚合酶純化技術可能為進一步開發新的NNRTIs帶來新方向。另外,HH-003新增一項2a期臨床研究,即評估HH-003注射液在核苷(酸)類逆轉錄酶抑製劑經治的 HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者中的抗病毒活性、安全性和藥代動力學,值得一提的是,這是HH-003針對單獨B肝病毒感染將做的臨床研究;

該2a期研究登記號:CTR20212105,適應症:HBeAg 陰性的慢性乙型肝炎(B肝e抗原陰性慢B肝),試點醫院:南方醫科大學南方醫院(進行中(尚未招募))。

來源:凡諾西

早期階段國內在研B肝新藥研究進展:廈門特寶生物工程股份有限公司研發B肝新藥項目 AK0706,一種全新結構小分子化合物;成都凡諾西生物醫藥科技有限公司的治療性B肝疫苗 FNX008。

來源:特寶生物藥物管線

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