在介紹過直接作用抗病毒藥物如核苷（酸）類似物（NAs）、HBV附著/進入抑製劑、基因編輯策略：cccDNA形成抑製劑、RNA干擾這4項靶點後，另有2種新靶點用於開發慢性B肝新藥，那就是核糖核酸酶H（RNase H）靶向性和核衣殼組裝抑製劑或稱核心抑製劑。
B肝在研新藥兩項靶點，核糖核酸酶H或核心抑製劑，詳解作用機制
核糖核酸酶H（RNase H）靶向性，其作用機制是，先要認識包裹在病毒核心顆粒中的pgRNA是反轉錄合成（-）鏈DNA的模板。在這個過程中，pgRNA模板被聚合酶的RNase H結構域降解。核糖核酸酶活性抑製劑，將阻止這種情況發生，此外，還將阻止（+）-鏈DNA的後續合成。2020年下半年，研究人員發現，已經確定了許多潛在RNase H抑製劑的化學類別，包括a-羥基原克隆、N-羥基異喹啉二酮和N-羥基吡啶二酮。
針對上述發現，說明已經打開了它們單獨使用的可能性，或者更可能與其他現有的DAA（直接作用抗病毒藥物）或可能開發新DAA藥物結合使用。另一項靶點是，核衣殼組裝抑製劑或稱之為核心抑製劑，從目前全球科研B肝新藥方面，針對B肝病毒核衣殼或核心抑製劑研發新藥數量也是最多的，我們重點詳細介紹一下，關於核衣殼組裝抑製劑或核心抑製劑的作用機制。
HBV核心蛋白在B肝病毒複製周期中起到核心作用，可以從rcDNA的解包與釋放、傳遞到核孔藍、核衣殼的形成與pgRNA的包裝，最後在形態發生的最後階段與B肝表面抗原（HBsAg）相互作用。現有間接證據表明，該蛋白與細胞啟動子結合並調節基因表達（結合cccDNA並改變cccDNA核小體間距）。在這方面，它構成了另一個有吸引力的B肝抗病毒靶點。
目前，藥物化學家已經發現了兩類核心蛋白變構調節劑（CpAM）：雜芳基二氫嘧啶（HAPs）（I型CpAM）和苯丙酰胺（PPAs）、磺胺基苯甲酰胺和其他幾種化學類型（II型CpAM）。HAP衍生物，它可以誤導核心蛋白二聚體組裝異常的非衣殼聚合物，導致核心蛋白降解。例如，在研B肝新藥GLS4，就是HAP家族的代表性化合物（前期已有普及該研究藥物）。
而II型CpAMs可加速衣殼組裝的形成，可能發生在不合適的時間與地點，從而阻止pgRNA包被，反而誘導空衣殼的組裝。在體外，B肝在研新藥GLS4抑製病毒在肝細胞系上清液中的積累。這是在裸鼠體內使用HepAD38細胞進行的實驗，然後這些細胞生長為腫瘤，導致病毒血症。使用GLS4與bay41-4109治療小鼠，在治療期間與治療後，研究人員發現，其可以使HBV-DNA顯著而持續地下降到幾乎相同的程度。
口服 I型HBV核心抑製分子RO7049389，可誘導形成異常的HBV核心蛋白聚集體，這些聚集體隨後被耗盡，導致B肝病毒組裝中斷核HBV複製的有效抑製（前期已有普及B肝在研新藥RO7049389）。在體內，在給藥56天內，它誘導了大約3.0 log10 copies/mL的HBV-DNA下降。正在進行的第1期臨床研究觀察這種化合物的安全性、耐受性、藥代動力學和抗病毒活性。
研究了RO7049389單次和多次遞增劑量（SAD vs.MAD）下食物對劑量的影響。研究人員將未經治療的慢性B肝患者（ALT<5×ULN，無肝硬化）按劑量分為5組，觀察RO7049389的抗HBV作用。給藥4周後，觀察到5個隊列的HBV-DNA與HBV-RNA均下降，81.3%的患者HBV-DNA水準低於定量下限。然而，在治療的4周內每月觀察到B肝表面抗原（HBsAg）的變化。
小番健康結語：有趣的是，在對多種體外和體內HBV實驗模型研究中，I型核心抑製劑HAP_R01通過導致其22kDa前體蛋白前體的錯誤組裝，降低了HBV-DNA與e抗原水準。研究人員指出，似乎HAP_R01以及其他類似的CpAM，有可能獲得比目前批準的成人慢性B肝患者更高e抗體血清轉化率（2020年10月1日 Journal of Clinical Medicine）。返回搜狐，查看更多
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