胰腺神經內分泌腫瘤肝轉移的外科診治現狀和爭議

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是起源於肽能神經元及神經內分泌細胞的異質性腫瘤，30%～80%的NEN患者存在同期或非同期肝轉移，其5年生存率明顯低於無肝轉移患者。美國國立癌症研究所「監測、流行病學與最終結果資料庫」顯示，近30年來胰腺NEN（pNEN）的發病率呈逐步上升趨勢，約佔所有胃腸胰NEN的16%，其中肝轉移是pNEN預後不良的關鍵因素。隨著對疾病認識的不斷深入，pNEN肝轉移的診斷方法不斷完善，治療手段日益多樣化，但其外科治療方案的選擇尚存爭議。為此，筆者在pNEN組織病理分級及肝轉移灶分型基礎上闡述pNEN肝轉移的外科診治現狀和爭議。

一、pNEN病理分級及肝轉移灶分型

病理分級與肝轉移灶分型是決定pNEN肝轉移治療方案選擇的兩個重要因素。按照2010年WHO分類標準，pNEN可根據核分裂象數與Ki67指數分為3類：G1級（低級別），核分裂象數＜2/10 HPF，Ki67指數≤2%；G2級（中級別），核分裂象數2～20/10 HPF，Ki67指數3%～20%；G3級（高級別），即胰腺神經內分泌癌（pancreatic neuroendocrine cancer，pNEC），核分裂象數＞20/10 HPF，Ki67指數＞20%。我國NEN專家共識意見將組織學上分化良好、Ki67指數＞20%的pNEN推薦診斷為高增殖活性神經內分泌腫瘤（NET，G3），其生物學行為介於G2級pNEN與pNEC之間，但較pNEC的化療敏感性更低，生存期更長。

歐洲神經內分泌腫瘤協會(European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS)根據轉移灶數量及在肝臟的分布將pNEN肝轉移分為3型。Ⅰ型：單個轉移灶，分布在一側肝臟，可以手術切除；Ⅱ型：單個孤立轉移灶伴小轉移灶，多分布於兩側肝臟，可能手術安全切除；Ⅲ型：轉移灶在肝臟彌散分布，無法手術切除。G1/G2級pNEN中Ⅰ型肝轉移患者建議手術切除，Ⅱ型肝轉移患者可行手術切除或手術聯合射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)，對於無法完全切除的肝轉移灶可行減瘤手術。pNEC肝轉移灶切除後複發風險明顯高於中低級別pNEN，因此對pNEC患者不推薦手術切除轉移灶，應儘早進行全身化療。同時推薦pNEN肝轉移者行穿刺活檢，明確病理分級後再決定治療方案。

二、pNEN肝轉移的診斷

1．無創檢查：影像學檢查是診斷pNEN肝轉移的首選方法，其中增強CT與MRI最常用。CT有助於判斷轉移灶與肝臟血管的關係，為手術切除提供參考，但對於小轉移灶CT仍可能漏檢。相對於CT，MRI對微小腫瘤及肝轉移灶的診斷準確率更高，且彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）具有快速簡便的優點，能夠滿足臨床上對肝轉移灶評估的需求。此外，相比普通MRI及增強CT，MRI動態增強掃描對肝轉移灶的檢出率更高。生長抑素受體顯像(somatostatin receptor scintigraphy，SRS)藉助全身顯像的優勢能夠檢測出肝臟及其他遠處轉移灶，並評估生長抑素受體表達情況。與SRS相比，68Ga標記的生長抑素類似物的PET/CT則具有更高的靈敏度和特異度。除影像學檢查之外，血漿嗜鉻粒蛋白(chromogranin A，CgA)等血清腫瘤標誌物對pNEN肝轉移的診斷也有一定的價值。多項研究表明，CgA在pNEN發生遠處轉移患者的血清中明顯升高，且與腫瘤負荷呈正相關。

2．有創檢查：若無創檢查對腫瘤良惡性的鑒別存在困難，肝轉移灶穿刺活檢可提供更準確的腫瘤分級，對指導治療方案具有重要意義。相對於超聲內鏡引導下的細針穿刺活檢（endoscopic ultrasoundguided fineneedle aspiration，EUSFNA），經皮粗針穿刺活檢能夠獲取更多組織，提高診斷的準確率及成功率。

同時需要指出，胰腺外科醫師應重視pNEN肝轉移與胰腺癌肝轉移的鑒別，避免漏診、誤診、誤治。筆者認為，疑診pNEN肝轉移患者應到較大的胰腺外科中心或肝外科就診，採取影像學與血清學檢查相結合的診斷方法，必要時可行穿刺活檢明確診斷。

三、pNEN肝轉移的治療

1．手術治療：對於G1/G2級pNEN肝轉移患者，手術切除是唯一可治癒的方法，而pNEC肝轉移應避免手術切除。

Ⅰ型肝轉移：國內外指南均推薦手術切除肝轉移灶。手術適應證：（1）G1/G2級pNEN；（2）未見不可切除的肝外轉移灶；（3）預計能夠獲得R0或R1切除，且切除後至少剩餘30%肝組織；（4）無類癌心臟病。原發灶範圍和部位不同決定了手術方式不同。較局限的肝轉移灶可與原發灶同期手術切除，目標是獲得R0切除。若原發灶位於胰體尾，可先行胰體尾切除術，再處理肝轉移灶；而原發灶位於胰頭者則應先處理肝轉移灶，再行胰十二指腸切除術，避免胰腸吻合口的反流引起肝膿腫。對於肝轉移灶較大、手術風險高或患者無法承受原發灶與轉移灶同時切除的巨大創傷時，也可一期先行肝轉移灶切除，二期再行原發灶切除。

Ⅱ型肝轉移：治療手段多樣化，爭議也較多。2016年中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識推薦對Ⅱ型肝轉移可行一期肝切除或二期手術切除，並可輔以RFA。2017年ENETS指南指出，Ⅱ型肝轉移患者可先行原發灶、左側肝轉移灶切除及右側門靜脈結紮，再二期行右側肝轉移灶切除。若肝轉移灶難以達到完全切除，可行減瘤手術，儘可能切除轉移灶及原發灶的90%，以降低腫瘤負荷，緩解癥狀。然而在臨床實踐中，切除90%的病灶難度較大，且減瘤手術會增加圍術期的死亡率，尤其對於聯合胰十二指腸切除術者。減瘤手術是否能夠提高患者預後仍存在爭議。一項回顧性研究表明，減瘤手術的圍術期死亡率為6%，併發症發生率為43%，並未提高患者的遠期生存；而另一項前瞻性研究表明，接受減瘤手術者2年生存率為44%，高於未手術組的41%。目前認為，對於滿足以下標準的患者可以考慮減瘤手術：（1）G1/G2級pNEN；（2）原發灶可切除；（3）無不可切除的肝外轉移灶；（4）腫瘤累及＜25%肝組織；（5）術前評估顯示90%或至少70%的腫瘤可切除；（6）經多學科協作確定的治療方案。為改善患者的預後，減瘤手術也可聯合RFA，可獲得與R0切除相似的生存率。

Ⅲ型肝轉移：盲目肝切除會導致肝組織損失過多，肝功能儲備下降，因此不建議行姑息性肝切除。對於Ⅲ型肝轉移患者是否切除原發灶尚存爭議，2017版ENETS指南及NCCN指南均不推薦Ⅲ型肝轉移患者常規行原發灶切除。筆者認為，切除原發灶治療作用有限，且圍術期併發症將會嚴重影響患者的生存品質及臨床結局。然而部分研究結果表明，切除原發灶者其5年生存率（55%～82%）明顯高於未手術患者（30%～50%）。因此，Ⅲ型肝轉移患者原發灶切除是否影響預後仍需大規模、前瞻性研究證實。

對於肝臟廣泛轉移、無法通過手術切除時可考慮肝移植，患者的5年生存率可提高至68%。肝移植需在原發腫瘤已切除、病理證實為分化良好的NET（G1/G2級，Ki67指數<10%）、無肝外轉移、轉移灶累及<50%肝組織、肝外病灶切除後病情平穩至少6個月、年齡<60歲的患者中開展。但pNEN肝轉移而進行肝移植的病例隻佔肝移植總數的0.2%～0.3%，術後仍有31.3%～56.8%的複發率，且肝移植術後需長期使用免疫抑製劑，因此只有在其他治療手段難以控制癥狀時才考慮進行肝移植，同時兼顧經濟因素。我國目前採取肝移植治療pNEN肝轉移的病例數較少，經驗有限，亟需高品質的研究進一步明確手術指征和時機。

2．介入治療：對存在手術禁忌或無法切除的肝轉移灶，介入治療是一種有效方法，也可作為手術的輔助治療手段，緩解癥狀，減輕腫瘤負荷。介入治療主要包括RFA、經導管肝動脈（化療）栓塞［transcatheter arterial (chemo) embolization，TAE/TACE］、肝動脈放療栓塞（transarterial radioembolization，TARE）等。RFA是將探針插入腫瘤組織中，利用射頻波的熱效應殺死腫瘤細胞，目前最常採用的是在超聲引導下經皮穿刺至腫瘤部位，其理想的適應證為單個轉移灶直徑＜5 cm，或3個轉移灶、直徑＜3 cm，或所有轉移灶直徑總和＜8 cm。RFA對pNEN肝轉移的癥狀緩解率可達70%～80%。TAE、TACE與TARE的原理相似，它們利用化療藥物或放射性核素微粒阻斷腫瘤滋養血管，發揮抗腫瘤作用。對於無法手術切除、癥狀明顯且經生長抑素類似物（somatostatin analogues，SSA）治療也無法控制時可首選TACE，常用的藥物有多柔比星和順鉑。回顧性研究表明，TAE、TACE與TARE在肝臟無進展生存期方面無明顯差別，但尚無前瞻性研究結論證實這幾種介入方法的優劣。

3．全身治療：

對於肝臟廣泛轉移或pNEC肝轉移的患者優先考慮全身治療，主要包括生物治療（SSA）、靶向治療、全身化療等。其中SSA能夠抑製激素分泌，控制臨床癥狀，一般用於進展緩慢的G1/G2級pNEN。靶向治療藥物主要包括酪氨酸激酶抑製劑舒尼替尼及mTOR抑製劑依維莫司，能夠顯著改善局部晚期或轉移性pNEN的預後。pNEC肝轉移應儘快行全身化療，目前一線化療方案以鉑類為基礎，也可考慮以替莫唑胺為主的方案，而針對二線化療方案仍缺乏大規模、前瞻性研究。目前尚無證據指導上述各種全身治療方案的優先順序。

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