生物類似葯的曲折前行—LILAC研究

編譯：biubiugirl

來源：腫瘤資訊

生物類似葯的研發和上市也存在嚴格的標準，需要證明類似葯與參照葯的療效是等效的。在乳腺癌的治療中，已有多項3期研究證實了幾種生物類似葯與曲妥珠單抗參照葯的臨床相似性，但尚未有研究評估從曲妥珠單抗轉換到生物類似葯後的療效如何。LILAC研究對比的是ABP 980與曲妥珠單抗在HER2陽性的早期乳腺癌的婦女中的療效和安全性，結果顯示，兩者安全性相當，但是療效的等效性尚存爭議。

背景

曲妥珠單抗已被許多國家批準用於治療轉移性乳腺癌、早期乳腺癌和轉移性胃癌，它是HER陽性乳腺癌患者的標準治療方案。曲妥珠單抗可以結合HER2的胞外結構域，阻斷受體活化和表達HER2的細胞的增殖，並誘導下遊抗體依賴的細胞毒效應和細胞吞噬效應。

幾種曲妥珠單抗生物類似葯正在開發中。生物類似葯開發指南建議採用全面的階梯式證據評估方法來確保全面的一致性。研究應包括結構和功能評估，隨後進行1期葯代動力學研究，並在可行的情況下進行藥效學研究以顯示與參照藥物的相似性。至少有一項對比臨床研究在代表性人群中達到敏感終點是確定安全性、功能性和免疫原性相似性所必需的。

3期研究的結果顯示了CT-P6，MYL-14010和SB3與曲妥珠單抗參照葯的臨床相似性。兩項研究在新輔助治療中進行，另一項在轉移性治療中進行。然而，尚未有研究評估從曲妥珠單抗參照葯轉換到生物類似葯的療效。曲妥珠單抗生物類似葯ABP 980在結構、功能和葯代動力學方面與曲妥珠單抗相似，表明這些藥物在療效、安全性或免疫原性之間沒有臨床意義上的差別。

根據達到病理完全緩解（pCR）的患者比例，在新輔助治療和輔助治療中評估了ABP 980和曲妥珠單抗在HER2陽性早期乳腺癌女性中的臨床相似性。

方法

研究設計

本研究是一項隨機、多中心、雙盲、主動對照的3期等效性試驗，以比較ABP 980和曲妥珠單抗在HER2陽性早期乳腺癌患者中的療效。患者從20個國家的97個研究中心招募，主要在歐洲和南美洲。

符合條件的對象包括：18歲或以上的女性，經組織學證實為HER2陽性浸潤性早期乳腺癌，ECOG評分為0或1，計劃手術切除乳腺腫瘤，並做前哨淋巴結或腋窩淋巴結清掃和新輔助化療。入選標準為：隨機前經中心實驗室正式HER2陽性，ER、PR狀態已知，診斷性活檢後病灶可評估，二維超聲顯示左室射血功能（LVEF）至少55%以上。排除標準：雙側乳腺癌或存在遠處轉移，既往接受過治療（包括放化療、生物製劑或手術），同時或5年內患有其他惡性腫瘤（除了皮膚基底細胞癌或宮頸癌）。

隨機化和盲發

所有患者都必須完成篩查並進行為期12周的化療以符合隨機分組的條件。 患者按照1：1比例隨機分配接受ABP 980或曲妥珠單抗。隨機分組按照T分期（治療方案28天的篩查期確定ECOG評分及HER2和激素受體狀態。篩查後，患者進入24w的新輔助治療階段。這一階段包括12w蒽環類藥物負荷劑量化療（表柔比星90 mg/m2+環磷醯胺600 mg/m2，3周方案，共4周期），如果患者可以耐受，則加受3周期曲妥珠單抗或ABP 980 6 mg/kg，每3周一次；所有的患者都接受靜脈注射紫杉醇175 mg/m2，並接受治療反應的檢測。最後一次新輔助治療後3-7周行乳腺腫瘤根治術，術後被隨機分配至三組：ABP 980、曲妥珠單抗或曲妥珠單抗新輔助治療後ABP 980輔助治療。輔助治療階段，患者繼續使用ABP 980和曲妥珠單抗，或者是從曲妥珠單抗轉換為ABP 980 6 mg/kg，直到治療後一年。研究終點共同的主要療效終點是有中心實驗室評估的病理完全反應（乳腺組織及腋窩淋巴結）的風險差異和風險比（RR），主要評估新輔助治療階段的療效結果。安全性評估分為新輔助階段和輔助階段。亞組分析在預設的亞組中進行。統計分析主要療效終點的假設為ABP 980與曲妥珠單抗與標準的紫杉醇新輔助治療聯合使用時是等效的，預計樣本量為808例，以確保768例患者（每組384例）完成隨機，統計效能為90%以檢測pCR的RR等效，預計新輔助階段失訪率為5%，兩組的pCR率可達到42.5%。首先比較兩葯的pCR風險差異，其雙側可信區間邊界為13%和-13%，如果檢驗成功，則檢驗pCR的RR，雙側α=0.05，可信區間邊界為0.759～1.318.研究結果從2013年4月29日至2015年9月29日，共篩查906名患者，入組827名患者中，725名隨機分配接受ABP 980（n = 364）或曲妥珠單抗（n = 361）（圖1）。

表1 兩組的基線特徵平衡

所有手術的患者均進行病理檢測，共696例患者（358例接受ABP 980，389例接受曲妥珠單抗）。在ABP 980組中有172例（48％，95％CI 43-53）和曲妥珠單抗組中有137例（41％，35-46）達到pCR，風險差異為7.3％（90％CI 1.2-13.4）；RR為1.188，90％CI 1.033-1.366），因為可信區間的上限分別超過預設的上界13％和1.318，所以研究並未達到主要終點。敏感性分析中，中心實驗室評估的pCR在ABP 980組的339名患者中有162名（48％），曲妥珠單抗組的330名中有138名（42％），風險差異和RR在預設的等效邊界內（圖2）。

新輔助治療階段3級或以上不良事件發生率為ABP 980組15％（54/364），曲妥珠單抗組14％（51/361），其中最常見的3級以上事件為中性粒細胞減少症，兩組各有21名（6％）患者發生（表3，5）。表3

表5

在輔助治療階段，3級以上不良事件的發生率在ABP 980患者中為9％（30/349），持續性曲妥珠單抗中為6％（11/171），有171例患者從曲妥珠單抗轉為ABP 980治療，發生率為8％。最常見的3級以上感興趣的不良反應為感染（4[1％]，2[1％]和2[1％]），中性粒細胞減少（3[1％]，2[1％]，和1 [1％]）和輸注反應（2[1％]，2[1％]和3[2％]）。2名患者死於不良事件，被判定為與研究產品無關。在新輔助治療階段和輔助治療階段，兩組的不良反應發生率均無差異。總體而言，輔助階段的不良反應低於新輔助階段。最開始是曲妥珠單抗治療的患者，繼續使用曲妥珠單抗或轉為ABP 90，其輔助階段的不良反應發生率也沒有差別。治療的具體不良反應見表4，6。表4

表6

解釋雖然RR和風險差異的90％可信區間的下限顯示非劣效，但根據本地實驗室評估的腫瘤樣本，上限超出了預設的等效邊界，這意味著非劣效是不確定的。在基於中心實驗室對腫瘤樣本進行評估的敏感性分析中，兩種藥物差異的估計值均包含在預設的等效範圍內，表明了療效的相似。同時，在研究的新輔助治療和輔助治療階段，ABP 980和曲妥珠單抗具有類似的安全性結果。參考文獻von Minckwitz G, Colleoni M, Kolberg H-C, et al: Efficacy and safety of ABP 980 compared with reference trastuzumab in women with HER2-positive early breast cancer (LILAC study): a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Oncology責任編輯：腫瘤資訊-賈老師版權聲明版權屬腫瘤資訊所有。歡迎個人轉發分享，其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有內容，須獲得授權，且在醒目位置處註明「轉自：良醫匯-腫瘤醫生APP」。