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B肝藥物設計者思路,基於抑製蛋白輸出,細分NAP與STOPS賽道進展_研究

從藥物設計思路上,核酸聚合物(NAP)和S-抗原轉運抑製寡核苷酸聚合物 (STOPS) ,這兩種靶點的B肝候選藥物都是針對抑製B肝病毒(HBV)蛋白輸出開發的。NAP全球代表候選藥物有Replicor公司的REP 2139和REP 2165,STOPS代表研究藥物有ALG公司的ALG-010133。

上圖來源:Replicor公司

B肝藥物設計者思路,基於抑製蛋白輸出,細分NAP與STOPS賽道進展

因為這兩種靶點研究藥物都是針對抑製HBV蛋白輸出,可以將它們歸納在一起分析其前景。核酸聚合物(NAP),可以防止B肝表面抗原(HBsAg)亞病毒顆粒從受感染肝細胞中釋放。既往Replicor公司研究人員曾使用人類HepG2.2.15細胞基於細胞測定研究了這種作用機制。在內體釋放後,NAP會通過和一些未表征的宿主蛋白相互作用,來破壞亞病毒顆粒的組裝與分泌(但不是Dane顆粒)。

蛋白體與溶酶體降解,可以防止細胞內B肝表面抗原積累,而核酸聚合物可以增強這種降解作用!研究人員發現,Dane顆粒與其他病毒標誌物(例如B肝e抗原的分泌)不受影響,因為它們的組裝與分泌途徑使通過多泡體途徑,而不是亞病毒顆粒的內質網-高爾基中間區 (ERGIC) 途徑。

REP 2139或REP 2165都屬於核酸聚合物(NAP),也可以稱為B肝表面抗原抑製劑。這兩種基於(NAP-based)為基礎的核酸聚合物,在剛剛結束的2021年歐肝會(EASL2021)中,也顯示出抑製HBV亞病毒顆粒的分泌作用,從已經宣布的臨床試驗數據看,REP 2139和REP 2165均表現出良好耐受性,在未接受治療受試者中顯示出顯著活性。從已披露的最新進度看,REP 2139或REP 2165依然處於II期臨床階段。

相比核酸聚合物(NAP),S-抗原轉運抑製寡核苷酸聚合物 (STOPS) 在藥物設計者眼中,STOPS表現出更強的體外效力,且結構與NAP近似。既往ALG公司研究人員在使用細胞系模型的臨床前研究中,ALG-010133 (STOPS) 的抑製B肝表面抗原(HBsAg)釋放方向的效力是REP 2139 (NAP) 的30至180倍。

臨床前模型結果表明,經STOPS治療後細胞內表面抗原水準降低,這說明STOPS並不是單純地把表面抗原捕獲在細胞內,而且STOPS沒有使細胞活力受到損害。STOPS還顯示出抗HBV泛基因型活性(A至D),以及100倍更理想的抑製細胞系模型中整合HBV基因組產生的B肝表面抗原效力!

當前,ALG-010133正在進行I期臨床研究中,EASL2021年會上,已經宣布了ALG-010133前兩個部分試驗數據。I期研究主要在健康受試者中,評估單次或多次皮下注射高達200毫克與180毫克ALG-010133,結果表明,這兩種劑量下給藥都具有良好安全性與耐受性,這項在健康受試者中的結論支持繼續對隨後將要進行的慢性B肝患者中持續使用ALG-010133!(I期初步數據已發表在EASL2021)。

小番健康結語:通過介紹核酸聚合物與S-抗原轉運抑製寡核苷酸聚合物,可以讓我們清楚地知道藥物設計者是如何思考一些新機制慢性B肝候選藥物。以NAP與STOPS為例,藥物設計者主要是發現,B肝病毒抗原(主要指表面抗原)分泌的減少,將減少肝細胞上的抗原呈遞,從原理上這種方法可以幫助慢性B肝患者恢復耗盡的T細胞和B細胞功能。

但是,隨著研究進入臨床階段,臨床工作者發現耗盡的T細胞獲得了與效應T細胞不同的表觀遺傳特徵,這可能無法通過單純地減少抗原呈遞來完全恢復。所以,基於使用NAPs或是STOPS的候選B肝新藥物之後,可能還需要進行額外的聯合用藥來啟動HBV特異性T細胞功能,最大限度地提高對免疫恢復的影響!

以上研究數據和結論,已可從本屆歐肝會或國外藥企查詢得知,了解藥物研究進展固然重要,深刻理解藥物設計者的藥物開發思路其實更重要。因為這些思路不是經過1-2次實驗得到的,當中凝結著廣大藥物工作者經過反覆試實驗失敗後找到的可行方法。新藥研發如果不做就只有0,如果去做了才可能實現0-1!返回搜狐,查看更多

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