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名醫專欄 | 秦環龍 梁勇:腸道微生態變化及臨床應用

近年來,隨著基因組學、蛋白組學、代謝組學及分子生物學技術的進展,人類對人體微生態系統的認識步入了新境界。據估計,腸道微生態大約有15000~36000個菌種,幾乎參與了所有與腸道有關的人體生理功能。Ley等證實,腸道微生態改變與肥胖密切相關;O』Hara等認為,腸道微生態是一個代謝器官;Cani等進一步提出了腸道微生態系統作為潛在藥物治療靶點的可能性。因此,腸道微生態改變與相關疾病的關聯日益受到重視,其臨床應用價值也備受關注。

一、腸道微生態的生理性演替

人一生中腸道微生態經歷兩次大的生理演替:第一次是嬰兒出生前無菌的腸道從母體和外界環境中獲得以雙歧桿菌為主的厭氧菌,這次演替受母體腸道微生態、分娩方式、餵養類型及其他環境因素的影響。剖宮產手術往往可切斷從母體繼承微生物的途徑,新生兒腸道雙歧桿菌總數明顯低於陰道分娩嬰兒,這種現象可以延續到出生後半年。人腸道微生態第一次生理演替的周期大約1年,有學者提出,應該針對這個「窗口期」乾預嬰兒的腸道微生態以使其更好地適應未來的環境。第二次生理演替發生在幼兒的離乳期,兒童由混合餵養轉向成人飲食,此時類桿菌、厭氧鏈球菌等厭氧菌逐步增多,雙歧桿菌的數量逐步減少,而且雙歧桿菌的類型也由嬰兒型雙歧桿菌、短雙歧桿菌轉變為成人型長雙歧桿菌和青春型雙歧桿菌。兒童從11歲成長到18歲青春期期間,雙歧桿菌和梭菌的豐度高於成人腸道菌群。進入老年期,腸道雙歧桿菌數量減少或消失,腸桿菌科和克雷伯菌屬的菌種數量增加。從雙歧桿菌在腸道微生態生理演替過程中的變化,提示其有抗衰老的作用。從剛出生的嬰兒到成人的腸道微生態演替是一個漸進的動態過程。

二、腸道微生態平衡和失調

微生態平衡是指在長期進化過程中形成的正常微生物群與其宿主在不同發育階段互動的生理性組合。在外界環境影響下,由生理性組合狀態轉變為病理性組合狀態稱為微生態失調或菌群失調。研究證實,腸道微生態失調與糖尿病、肥胖症、食物過敏、急或慢性腸道炎症、腫瘤等諸多疾病密切相關。腸易激惹綜合征患者的腸道微生態有數量和質量的改變,菌群結構的成分和易感性都有改變。Malinen等採用real-time PCR法定量檢測腸易激惹綜合征患者的糞便,發現乳酸菌數量減少,韋榮氏球菌屬菌種增加。急性胃腸炎時會發生顯著的腸道微生態紊亂,且很容易發展成為腸易激惹綜合征,稱為感染後腸易激惹綜合征。Schoepfer等在腸易激惹綜合征患者腸道中檢測出鞭毛抗體,說明宿主構成了對腸道菌群的特異性免疫。Seksik等使用16SrDNA定量檢測Crohn病患者糞便標本,發現細菌濃度明顯增高,結腸黏膜黏附有大量大腸桿菌。Crohn病和潰瘍性結腸炎患者的擬桿菌門和硬壁菌門的菌種數量減少。大量的炎性腸病患者和動物模型證實,腸道微生態改變促進腸道炎症的發展,抗生素對炎性腸病有效口,但這些腸道微生態的改變是炎性腸病的發病因素還是炎性腸病的繼發性改變,目前還不清楚。

結腸癌的發病率與飲食習慣和生活環境關係密切。Burkitt首先報導了非洲土著人結腸癌低發病率的原因是當地傳統食譜。有學者報導,結直腸癌和癌前病變患者的腸道菌群結構改變,雙歧桿菌和乳桿菌數量減少,腸球菌、腸桿菌與酵母菌數量增加。腸道菌群的代謝產物是結腸癌的誘發因素,腸道細菌含有的7α一脫羥基酶分解膽汁酸為脫氧膽酸和石膽酸,β-葡萄糖苷酶促使二甲基肼的產生。腸道微生態失調導致機體免疫功能紊亂,也促進結腸癌的發生、發展。

嚴重的疾病和創傷,如膿毒血症、嚴重創傷、燒傷等發生時,腸道是一個重要的損傷靶器官,由於缺血、藥物、機體應激等因素的影響,腸道微生態嚴重紊亂、腸屏障功能損傷、腸黏膜通透性增加,這些因素促使菌群移位、腸源性感染的發生,進一步導致全身炎症反應綜合征和多器官功能衰竭,如伴發腸道微生態嚴重紊亂和腸運動功能障礙,則患者的致死率提高。對於結直腸術後的腸道微生態紊亂,手術本身對宿主機體的創傷是其根本原因,此外,術後所致的胃腸生理性通道改變、機械性損傷和腸屏障完整性破壞,則更是加重腸道微生態紊亂的因素。胃腸Roux-en-Y旁路術治療病態肥胖,其理論基礎正是通過手術糾正腸道微生態失衡和胃腸運動功能障礙口,手術不僅可導致腸道微生態的改變,而且通過改變腸道微生態成為治療代謝性疾病的手段。

腸道微生態與肥胖症、糖尿病等代謝性疾病的關係近年逐漸被認識到,腸道微生態的改變可導致宿主的肥胖症、胰島素抵抗和糖尿病。Turnbaugh等對成年同卵雙生和異卵雙生女性及其母親的腸道菌群研究,每個個體在腸道細菌種系水準上有其獨特的菌群構成,在基因水準有廣泛相似性,提出「核心微生物組」(core microbiome)的概念,核心微生物組偏離與宿主生理狀態改變密切相關,比如肥胖和消瘦。腸道微生態與基因、環境和人體免疫功能密切相關,有可能成為未來肥胖症、糖尿病預防和治療的靶標。

藥物在發揮其效應的同時通過機體間接或直接對腸道微生物作用而導致腸道微生態失調。抗生素應用不當,特別是抗生素濫用,極易造成腸道微生態失調,並由此可能招致危害性更大的條件致病菌的感染。對於腸道微生態的認識有助於認識感染性疾病的本質,對傳統感染理論的認識也將有所修正。對與腸道微生態密切相關的疾病如腸道感染、免疫及功能性疾患的防治,都必須考慮腸道微生態系統的功能、結構和狀態。

目前,腸道微生態菌群的檢測方法:

①傳統檢測方法:細菌培養,但絕大多數微生物用傳統方法無法培養出來,由於菌株的富集或衰減,使監測結果產生較大偏差。

②分子生物學技術的檢測方法:rRNA/DNA序列分析、隨機擴增多態性分析(RAPD)、溫度梯度凝膠電泳(TGGE)、變性梯度凝膠電泳(PCR—DGGE)、熒光原位雜交技術、生物晶元技術等。

近年來,代謝組學高通量分子生物學技術開始用於分析、檢測腸道微生態菌群組分和結構。宏基因組學概念的提出,以種屬、人體和群落為研究對象,可在轉錄水準上了解微生物活性,藉助組學數據可詳細了解腸道微生物的活性,可望獲得代表健康腸道的生物標誌,明確腸道微生態改變和代謝及相關疾病的關係。但目前還僅限於科學研究,臨床上急需適合推廣使用的腸道微生態檢測方法。

三、微生態製劑的臨床應用

微生態調節劑又稱微生態製劑,包括益生菌及其代謝產物和生長促進因子。目前已被確認的幾種益生菌有雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌、鼠李糖乳桿菌等。益生菌利用它們在人體中形成優勢菌群,對致病菌進行抑製,從而減少疾病的發生。同時,益生菌在發酵過程中產生的複合代謝物以及多種營養物質,促使人體腸道微生態易於達到一種平衡。至今已開發出的多種微生態製劑,如益生菌、益生元及合生元,已在臨床廣泛用於改善腸道功能,預防和治療腹瀉及泌尿生殖系統感染,治療腸易激惹綜合征及炎性腸病,增強人體免疫力,緩解變態反應,減少乳糖不耐受癥狀,預防癌症和抑製腫瘤生長,防止骨質丟失,降低血清中的膽固醇,抗螺旋桿菌,抗衰老等,並取得了良好的臨床效果。

已經證實,通過糾正腸道微生態失調,或(和)使用益生菌能改善和緩解腸易激惹綜合征的癥狀。Hunl2。證明,使用凝結芽胞桿菌(GBI-30,6086)緩解腸易激惹綜合征腹部疼痛和脹氣是安全、有效的。乾酪乳酸桿菌、乳酸菌及合生元均已被臨床研究證實能有效緩解腸易激惹綜合征癥狀。Furrie等使用合生元和長雙歧桿菌混合物有效地緩解了潰瘍性結腸炎的癥狀和病程。GarciaVilela等認為酵母菌應該作為Crohn病基本治療措施。普拉梭菌在Crohn病患者的腸道中是一種抗炎益生菌,可以用於潰瘍性結腸炎的治療心。Hedin等。綜述了大量鼠李糖乳桿菌GG和複合菌種對於炎性腸病的臨床驗證,證明益生菌可有效緩解炎性腸病的癥狀、延緩病程。Francavilla等發現,羅伊乳桿菌(ATCC 55730)可減輕和改善幽門螺旋桿菌所致的胃部癥狀和胃內炎性病理改變。微生態製劑在容量性腹瀉、感染性腹瀉及抗生素相關難治性腹瀉的臨床良好效果已經成為共識。SaavedraL證實乳桿菌GG在嬰幼兒輪狀病毒性腹瀉和抗生素相關性腹瀉中有明顯的效果。新生兒在抗菌治療的基礎上再加雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌,持續15d,可明顯減少抗生素相關性腹瀉的發生率,證明了抗生素和益生菌聯合應用的有效性

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雙歧桿菌能產生脂肪酸cis-9和共扼亞油酸,兩者具有抗癌作用。有研究表明,益生元可明顯改變結腸癌患者的腸道微生態,使鼠李糖乳桿菌GG和雙歧桿菌BB12明顯增多,產氣夾膜梭狀芽胞桿菌明顯減少,明顯降低息肉患者結直腸上皮細胞增殖和糞水毒性作用。Hatakka等發現,鼠李糖乳桿菌LC705和費羅伊登賴希氏丙酸桿菌聯合使用可以減少β-葡萄糖醛酸酶的活性,進而增加丙酸桿菌的數量,儘管細菌酶、β-葡萄糖醛酸酶和尿素酶的變化差異無統計學意義,但監測這些酶類潛在的致癌性是必要的。Rafter等使用合生元(鼠李糖乳桿菌GG、雙歧桿菌BB12和10g果糖)給患者口服,發現腸道微生態組分有顯著的改變,作者推測可能致使腸道代謝發生改變,從而減少了腸上皮細胞毒性和遺傳毒性的暴露,減少腸上皮細胞的增殖和改善腸黏膜的結構,最終減少結腸癌的風險因素。

此外,有文獻報導了益生菌作為腫瘤基因治療載體的可行性。儘管許多研究提示益生菌具有抗腫瘤作用,目前並沒有益生菌抗腫瘤的臨床直接證據。Reddy等使用新黴素和益生元聯合進行結腸術前腸道準備,發現腸內糞腸桿菌數量減少和術後菌群移位的發生率降低。乳酸菌合生元可明顯降低肝移植術後感染率。Sugawara等在因膽管癌行肝葉切除術的患者中發現,口服益生元能增強機體免疫反應,減輕術後炎症反應,改善腸道菌群微環境,從而減少術後的併發症。Pitsouni等研究了733例患者,術後肺炎、膽管炎、任何感染以及術後住院時間和抗生素治療時間在接受微生態製劑治療組明顯降低,微生態製劑能降低腹部手術後的感染率。Liu等研究證明,圍手術期口服益生菌,能有效保護結腸癌術後腸屏障功能和降低術後感染性併發症發生率。但有學者認為,微生態製劑在一些臨床領域的應用效果尚缺乏充分的證據,在對一些急、危、重症患者的臨床治療效果尚存爭議。Olah等分別在2002和2007年觀察到益生菌有降低重症急性胰腺炎患者繼發性感染髮生率的作用。而2008年Besselink等報導,預防性使用益生菌並沒有降低重症急性胰腺炎患者的繼發性感染率,而且還增加了腸缺血、多器官衰竭的發生率。McClave等隨後在2009年針對兩種不同的研究結果進行比對、研究後認為,兩者使用的菌種、給予的方法等差異是導致兩者相反研究結果的原因。

至於微生態製劑臨床應用的適應證,Floch等認為,治療兒童急性感染性腹瀉、乳糖不耐受症,預防抗生素引起的腹瀉、兒童住院和其他途徑感染引起的腹瀉強烈推薦使用;預防和緩解迴腸炎、兒童遺傳性過敏疾病,預防手術後感染推薦使用;預防旅行者腹瀉、由嚴重急性胰腺炎引起的敗血症,緩解潰瘍性結腸炎,降低膽固醇,預防或輔助治療HP,預防或治療腸易激惹綜合征建議使用。微生態製劑廣泛應用的同時,有關其應用安全問題也時有報導,至今尚無足夠的證據證明微生態製劑是絕對安全的。Rautio等、Land等分別報導過乳酸菌引起肝膿腫和心內膜炎。益生菌本身存在穩定性差的弱點,菌株在傳代過程中可能發生變異,出現耐葯菌株,其中的耐葯因子可能橫向傳播致抗生素無效,如何儲藏及如何確定有效期以保證活菌的數量?如何使益生菌通過胃腸道後仍能保持活力?多少益生菌製劑才有療效?怎樣才算達到了微生態平衡的標準?如何評價益生菌製劑的有效性?目前尚缺乏系統完整的科學資料,也較難對益生菌製劑的效用作量化評價。此外,應注重個體差異,並且這種差異較大,理論上應是根據個體的實際情況採用個體化的乾預。這些問題如果能得到解決,都將對其臨床應用產生深刻的影響。

腸道微生態、宿主及外環境三者之間互為因果的關係和腸道微生態和腸屏障之間的作用機理目前還不清楚,隨著分子生物學研究方法進展,將更能較為清晰地理解腸道微生態改變與腸道相關疾病的關聯性,腸道微生態的開發和利用才有可能獲得突破。

作者:秦環龍 梁勇

作者部門:上海交通大學附屬第六人民醫院普外科


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