4種乳腺癌風險預測模型，怎麼選？

近年來，乳腺癌的發病率在不斷升高，中國更是乳腺癌發病率增長最快的國家之一。但是總體死亡率有不斷下降的趨勢，這得益於乳腺癌的早期診斷和預防工作，也得益於乳腺癌綜合治療的不斷進步。

在乳腺癌危險因素研究的基礎上，很多國家和醫學組織都在構建風險評估模型，旨在確定高危人群範圍，以便採取更為積極的篩查或預防措施。乳腺癌的風險評估模型是建立在不同國家和學術組織的研究基礎上的，所以適用的人群不同，側重基因檢測及流行病學資料也各有不同。

2019年2月21日，《柳葉刀腫瘤學》在線發表了一項研究報告，比較了四種常用乳腺癌風險模型——乳腺和卵巢疾病發病率分析及攜帶者風險評分(BOADICEA)，乳腺癌易感基因風險預測模型（BRCAPRO），乳腺癌風險評估工具（BCRAT）和國際乳腺癌乾預研究模型（IBIS）的相對效果。

研究方法

該驗證研究使用了乳腺癌前瞻家族研究隊列（ProF-SC）中1992年3月17日～2011年6月29日入組時無乳腺癌的18856例澳大利亞、加拿大和美國的女性，從中選擇了年齡為20～70歲並且既往無雙側預防性乳房切除術或卵巢癌史、至少有2個月隨訪數據並且有乳腺癌家族史信息的15732例女性，計算並比較四種乳腺癌風險預測模型的10年風險評分。

研究結果

中位隨訪11.1年（IQR 6.0-14.4）後，從ProF-SC隊列研究中選出的15732例女性中有619名（4％）在入組被前瞻性診斷為乳腺癌，其中519名（84％）組織學證實患有乳腺癌。

在整體驗證隊列中，BOADICEA和IBIS模型表現最佳，預測病例數接近實際病例數，而BRCAPRO和BCRAT模型低估了風險，預測病例數低於實際病例數。對於10年之內是否將被診斷為乳腺癌的一致性方面，BOADICEA和IBIS模型同樣表現最好。

根據BRCA突變狀態進行的亞組分析顯示，對於BRCA陰性女性，BOADICEA和IBIS的預測病例數接近實際病例數，而BRCAPRO和BCRAT的預測病例數低於實際病例數。

對於BRCA陽性女性，BOADICEA和IBIS的預測病例數接近實際病例數，而BRCAPRO低估了風險，預測病例數低於實際病例數。

在入組時年齡小於50歲的女性中也存在類似的趨勢。對於一級和二級親屬的家族史輸入數據限制，BOADICEA和IBIS的預測評分未受到明顯影響。

研究結論

該研究結果表明，BOADICEA和IBIS模型具有更強的預測乳腺癌風險的能力。雖然BOADICEA和IBIS的效果相似，但是如果將BOADICEA的多基因風險因素、IBIS的非家族史風險因素結合在一起，該混合模型可以進一步提高預測的準確性。

四種常用乳腺癌風險預測模型

BOADICEA模型

該模型結合普通人群的1484個乳腺癌患者和156例多病例家族的數據集，基於乳腺癌和卵巢癌複雜的分離分析開發的。涉及基因除BRCA1/2外還包含多個低外顯率基因，分析多基因微小累積效應對乳腺癌風險的影響，此外還包含家族聚集和改變BRCA1/2攜帶者的乳腺癌風險的遺傳修飾功能。

模型還涉及對側乳腺癌的發病風險及雙胞胎姐妹的發病率分析。BOADICEA模型不斷迭代和更新，目前已開發至第三版。

最新版本的BOADICEA是基於2785個家系進行更新的，其中分離出537個BRCA1或BRCA2突變，能夠針對多基因多癌症（乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和攝護腺癌）進行風險評估計算。

目前BOADICEA作為國家健康與護理研究所臨床指南CG164的風險評估工具，已經被幾個國家納入家族性乳腺癌管理的指導方針。

BRCAPRO模型

BRCAPRO是基於杜克大學統計與決策科學研究所的統計數據發展而來的，計算當攜帶BRCA突變時年齡特異性的乳腺癌發生概率。

該模型根據已觀察到的BRCA基因突變的攜帶者和非攜帶者乳腺癌和卵巢癌的發生率來計算某個個體基於家族史的突變頻率，是在貝葉斯概率模型的似然比的基礎上計算的「條件」概率，即鑒於受影響和不受影響的親屬模型，判定個體攜帶BRCA基因突變的概率，根據攜帶突變概率，計算最終發展為乳腺癌的可能性。

模型中設定每個人都有一對等位基因，且每個基因受影響的概率一致，稱為先驗概率，給定人群中每個人都具有相同的先驗概率；而基於家族癌症史的某些元素，計算攜帶突變的可能性稱之為後驗概率，隨著家庭成員患乳腺癌或卵巢癌病史和年齡信息的增加，計算的複雜性也隨之增加，但同時所得結果的可靠性也有所增強。

計算的準確性完全取決於客戶所屬群體的BRCA基因突變頻率，無論是歐裔美國人、東歐猶太人、冰島人還是其他人種。雖然對這些頻率的合理估計可用於一些其他人群，但仍然存在一定的爭議。

其次，攜帶突變者的累積發生率與突變基因的外顯率相關。BRCA1突變攜帶者患乳腺癌的估計值為56-85%，這些結果存在巨大爭議。

最新更新的BRCAPRO模型基於301個BRCA基因突變檢測家族的數據，並對基因外顯功能進行了調整。最後，和Claus一樣，BRCAPRO充分考慮了家族史的重要性，但是忽略了Gail模型涉及的非家族史信息，也可能不了解與BRCA基因突變相關的家族聚集現象。

BCRAT模型

BCRAT模型即為改良Gail模型。Gail模型是目前最為精確、權威、常用的乳腺癌風險評估模型。該模型在1989年首次提出，並經過後續改進校正，納入的危險因素包括初潮年齡（＜12歲、12-13歲以及≥14歲）、有乳腺癌家族史（僅一級親屬）、首次妊娠年齡（＜20歲、20-24歲、25-29歲、未生育以及≥30歲）、是否有BRCA1/2基因突變以及既往良性乳腺疾病活檢次數（0、1以及≥2次）。

經過多年的發展與改進，改良的Gail模型最終納入了包括年齡、種族、初潮年齡、初產年齡、個人乳腺疾病史、乳腺癌家族史和乳腺活檢次數等在內的7個風險評估因子，並廣泛應用於臨床，預測準確性在60%—63%。

改良Gail模型能夠評估個體5年內甚至終生的乳腺癌發病風險，如果受試者5年內發病風險≥1.67%，則被認為是高危個體。目前也被美國癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）採用，作為乳腺癌風險評估工具模型，可免費使用。

IBIS模型

IBIS模型也稱Tyrer-Cuzick模型，該模型能夠評估具有非典型增生的女性未來10年發展為乳腺癌的概率，對1967年－1991年間進行良性乳腺活檢的9376名婦女，其中331名被鑒定為非典型性增生。收集每名女性的風險因素搭建Tyrer－Cuzick，並以此計算10年內發展為乳腺癌的個體風險。

該模型涉及的因素包括BRCA1／2突變攜帶者狀態和月經初潮、平均年齡、第一次分娩年齡、絕經年齡、非典型增生、原位小葉癌、身高和身體質量指數。使用良性乳腺活檢時患者的年齡作為風險評估的年齡。

試驗的中位隨訪時間為14.6年，64／331（19%）名女性發展為浸潤性乳腺癌，非典型性增生的最初10年，31名女性發展為浸潤性乳腺癌，而Tyrer－Cuzick模型預測為58.9。

觀察／預測率為0.53（95%CI，0.37-0.75），統計學一致性為0.540，這表明Tyrer－Cuzick模型在個體層面上不能明確區分是否發生浸潤性乳腺癌，顯著高估了非典型婦女乳腺癌的風險，個別風險評估顯示預測風險與浸潤性乳腺癌發展之間的一致性差。 因此，我們不能推薦使用Tyrer-Cuzick模型來預測非典型增生的婦女10年乳腺癌風險。

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