Nature | p53缺失促進乳腺癌轉移的機制

撰文 | 十一月
責編 | 兮p53作為重要的腫瘤抑製基因，自1979年被報導以來就一直為科學家所重視【1】。在Pubmed上檢索p53，最近八年每年的可檢索條目均超過4000條（圖1）。癌症患者身上的腫瘤相關係統性炎症（Cancer-associated systemic inflammation）與不良預後呈現正相關【2,3】。已有一些研究發現系統性炎症會造成腫瘤的轉移【4】，然而p53與腫瘤相關係統性炎症之間的關係尚不清楚。

圖1 p53文章發表統計2019年8月1日，來自荷蘭癌症研究所的Karin E. de Visser與Jos Jonkers研究團隊發現癌細胞內源性表達的p53參與調控中性粒細胞引起的癌細胞轉移，該文章發表在Nature上，題為Loss of p53 triggers WNT-dependent systemic inflammation to drive breast cancer metastasis，該研究將癌細胞中p53的缺失、WNT配體的分泌以及系統性中性粒細胞的增多與癌症細胞轉移相聯繫，為乳腺癌等癌症提供了新的治療思路。

為了檢測癌細胞轉移前系統性炎症是否受到遺傳畸變的影響，作者們對16個攜帶不同組織特異性突變的乳腺癌小鼠模型進行檢測，發現攜帶腫瘤的小鼠中性粒細胞的含量明顯升高（圖2），說明系統性炎症與腫瘤中p53的狀態的確存在相關性。

圖2 p53缺失與系統性中性粒細胞炎症相關為了進一步證明腫瘤中p53缺失與中性粒細胞比例升高之間的因果關係，作者們使用CRISPR/Cas9系統靶向敲除p53，並且將p53-KO與對照組的細胞系原位移植到同基因小鼠體內（圖3a）。通過檢測移植後小鼠中性粒細胞的含量後發現，p53敲除後的組別中中性粒細胞明顯升高（圖3b）。該實驗結果說明乳腺癌細胞中p53的缺失是癌症誘發的全身性中性粒細胞炎症的核心驅動事件。

圖3 癌細胞中的p53的狀態決定了免疫激活雖然癌細胞中p53的表達情況與系統性炎症反應之間存在因果關係，但是具體的分子機制還很不清楚。為了探究其中的分子機制，作者們對小鼠中的乳腺腫瘤進行RNA-seq並且通過GO分析發現，p53缺失的腫瘤中WNT信號途徑明顯被激活，尤其是WNT的三個配體，Wnt1、Wnt6以及Wnt7a。已有的研究表明WNT信號通路與IL-1β在急性關節炎以及癌症中的免疫反應相關【5-7】。而且作者們發現非磷酸化的β-catenin表達水準升高，也進一步說明了WNT信號通路在p53信號缺失的情況下被激活。但是p53是如何調控這種癌細胞中WNT配體分泌增加的還不得而知。通過實驗，作者們發現p53並不能直接結合在WNT配體的位點，因此，p53對WNT信號通路的調控應該是間接進行的。前人的研究曾經發現p53控制Wnt1的表達是通過激活microRNA-34a（miR-34a）【8】，這給了作者們一個提示，在乳腺癌細胞中p53對WNT信號通路的調控很有可能是通過microRNA進行的。作者們發現p53的確結合在miR-34a的位點上，並且過表達miR-34a的確會造成WNT配體表達降低。隨後作者們評估了癌細胞衍生的WNT配體對巨噬細胞產生IL-1β的作用。作者們使用調控WNT配體分泌的醯基轉移酶的抑製劑LGK974【9】對癌細胞系進行處理後發現，p53缺失型腫瘤中的中性粒細胞明顯降低，說明LGK974處理後癌細胞中系統性炎症明顯被抑製，同時也降低腫瘤細胞的轉移性。總的來說，Visser研究組的工作說明p53的狀態對於乳腺癌細胞中系統性炎症有著非常重要的驅動作用（圖4），靶向WNT信號通路可能為p53缺陷型乳腺癌提供治療思路。對癌細胞內在遺傳信息和免疫信號通路之間錯綜複雜的相互作用的機制理解為癌症患者的個性化免疫乾預策略的設計提供了分子機制的基礎。

圖4 p53狀態與癌細胞系統性炎症分子機制示意圖乳腺癌細胞中p53的缺失引發WNT配體的分泌以激活腫瘤相關的巨噬細胞。這刺激了中性粒細胞的系統性擴張和活化，從而促進轉移。原文鏈接：製版人：珂

參考文獻

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