晚期結直腸癌如何使用靶向葯？—抗癌管家

抗癌管家提示：晚期結腸癌（mCRC）從標準化療時代到靶向治療時代再到如今的免疫治療時代，整體治療策略的應用顯著延長了 mCRC 患者的生存期。

影響因素

患者特徵: 包括伴隨疾病、既往治療、年齡及體能狀態

分子學特徵: RAS 、BRAF 、MSI 或 HER-2

患者意願: 對生活質量的渴望，對毒性範圍的耐受程度等

其中最重要的因素是分子學特徵，即靶向治療的靶點，目前可實現的靶點：

VEGF：貝伐珠單抗、阿帕西普
VEGFR：雷莫蘆單抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼
EGFR：西妥昔單抗，帕尼單抗
PD-1/PDL-1：帕姆單抗、納武單抗
CTLA-4：易普利單抗
BRAF：維莫非尼

治療方案

1、KRAS 野生型結腸癌的靶向治療

KRAS 野生型患者貝伐珠單抗及西妥昔單抗一線治療的總生存期獲益相似，從 mCRC 整體治療策略的角度，目前尚無最優靶向藥物治療順序的結論。

部分學者認為，可結合患者實際病情考慮，如有治癒希望需轉化治療，一般首選西妥昔單抗聯合化療，因為西妥昔單抗的近期客觀有效率高於貝伐珠單抗；

而晚期不可治癒的患者，不需要轉化治療，可一線使用貝伐珠單抗聯合化療，後續選擇西妥昔單抗或帕尼單抗。

CRYSTAL 研究發現 RAS 基因野生型患者可以通過西妥昔單抗治療提高 8.2 個月的總生存期，這奠定了一線應用西妥昔單抗的地位。

FIRE-3 研究發現一線使用「西妥昔單抗聯合化療」的總生存期（OS）較「貝伐珠單抗合化療」延長 3.7 個月，百度抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。但是無進展生存期（PFS）及客觀反應率（ORR）並無顯著差異，證實西妥昔單抗與貝伐珠單抗二者的一線治療療效相當，

總生存期曲線在 24 個月開始有差距，這可能是後續治療的差異帶來的，後續靶向與化療藥物配伍的問題也可能是導致 OS 差異的原因之一。

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2、KRAS 野生型靶向治療聯合化療方案

KRAS 野生型結腸癌選擇靶向聯合化療是標準的一線治療方法，那麼選擇何種化療方案呢？

選擇某種靶向葯的同時，建議選擇相應 OS 較長的化療方案，即西妥昔單抗更宜聯合 FOLFOX，貝伐珠單抗更宜聯合 FOLFIRI。

GALGB 80405 Ⅲ期研究納入 1137 例未經治療的晚期或轉移性 KRAS 野生型結直腸癌患者，

隨機分組，一組給予「FOLFIRI/FOLFOX+貝伐珠單抗」治療，另一組給予「FOLFIRI/FOLFOX+西妥昔單抗」治療，結果發現 OS、PFS 並無差距，再次證實了西妥昔單抗與貝伐珠單抗療效相當。

但是亞組分析發現，使用 FOLFOX 方案化療的患者，西妥昔單抗組的 OS 較貝伐珠單抗組有 3.2 個月的優勢；使用 FOLFIRI 方案化療的患者，貝伐珠單抗組 OS 較西妥昔單抗組有 4.5 個月的優勢。

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3、KRAS 突變結腸癌的治療

在 FIRE3 研究亞組分析中，KRAS 野生型（外顯子 2）的患者中存在 16% 的 RAS 突變患者，西妥昔單抗組與貝伐珠單抗組的 ORR 分別為 38.2% 和 58.1%，百度抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。PFS 分別為 6.1 個月和 12.2 個月，OS 分別為 16.4 個月和 20.6 個月。

從 FIRE3 研究亞組分析中可以得出「貝伐珠單抗聯合兩葯化療可以為 KRAS 突變患者帶來 PFS 和 OS 獲益」的結論。

由此可見對於 RAS 突變患者來說，應用西妥昔單抗可能對整體療效產生負面影響。

所以轉移性結腸癌患者需檢測包括 KRAS 和 NRAS 的 RAS 突變狀態，至少 KRAS 外顯子 2 的狀態需明確。

如條件允許，KRAS 除外顯子 2 的其他外顯子和 NRAS 突變狀態都需明確。KRAS 突變或 NRAS 突變的患者不應使用西妥昔單抗或者帕尼單抗。

4、BRAF 突變結腸癌的治療

7-10% 的結腸癌患者攜帶 BRAF V600E 突變，需引起重視。BRAF V600E 突變屬於 BRAF 激活突變，是 BRAF 比例最高的變異形式。

抗 EGFR 單抗治療 BRAF 突變結直腸癌效果並不佳。

TRIBE 研究發現 FOLFOXIRI+貝伐珠單抗可能成為 BRAF 突變患者的最佳治療，在研究中，FOLFIRI+貝伐珠單抗獲得中位總生存期（mOS）為 10.7 個月，百度抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。而 FOLFOXIRI+貝伐珠單抗獲得 mOS 為 19.0 個月（存在 8.3 個月的優勢）。

BRAF 靶向葯維莫非尼應用於結腸癌並不能獲得較好的療效，原因尚不明確，另有 SWOG S1406 研究認為可以選擇「化療+抗 EGFR 單抗+BRAF 抑製劑」。

雖然有一定優勢（雙靶向治療較單靶向治療具有 2.3 個月的無進展生存期優勢），但同時使用 2 種靶向葯耗費巨資，不建議常規使用，需結合患者意願及經濟情況考慮。

5、靶向治療的維持治療方案

CAIRO3 研究發現，化療聯合貝伐珠單抗誘導治療進入穩定期後，可給予卡培他濱聯合貝伐珠單抗進行維持治療，維持治療發生進展後可再次給予化療。

該研究中的 mCRC 患者經化療聯合貝伐珠單抗誘導治療進入穩定期後，一組進行」卡培他濱聯合貝伐珠單抗維持治療，百度抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。另一組定期觀察隨訪；

兩組第一階段的 PFS 分別為 8.5 個月和 4.1 個月，而在維持治療發生進展再次給予化療後，全程的 PFS 分別為 11.7 個月和 8.5 個月。

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得出了「6 周期 CAPOX-Bev 誘導治療後使用卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療，直至疾病進展或產生不可耐受毒性」的結論。

6、跨線治療問題

TML 研究認為，一線使用貝伐珠單抗進展後，跨線使用貝伐珠單抗相比單用化療，有更多的生存獲益，mOS 分別為 11.2 個月和 9.8 個月，

而另一項名為 BEBYP 的研究也獲得了類似的結果，mPFS 分別為 6.77 個月和 4.97 個月。

那麼一線使用貝伐珠單抗治療後，二線治療時是否需要更換靶向藥物呢？

部分學者認為，可以先不換，繼續使用貝伐珠單抗（即跨線應用）至再次進展，再選擇其他靶向藥物，百度抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。因為越後線接受抗 EGFR 治療，可以越大程度降低疾病複發風險。

7、瑞戈菲尼與呋喹替尼

CORRECT 研究納入 1052 例接受標準治療（靶向+化療）後無葯可選的 mCRC 患者，瑞戈菲尼相對於安慰劑，可以提高 1.4 個月 OS，降低 23% 的死亡風險。

呋喹替尼與安慰劑組用於三線治療相比，可提高 2.7 個月的 OS，降低 70% 的轉移風險。

療效預測

目前晚期結腸癌的療效預測有兩個方面，一個是腫瘤位置，另一個是微衛星不穩定狀態（MSI）。

左側結腸癌預後要優於右側。左側腫瘤選擇化療+抗 EGFR 藥物更好；而右側腫瘤，化療±貝伐珠單抗更好。

納入 1971-2013 年 12 個研究進行 Meta 分析，接受西妥昔單抗治療的患者，左側結腸癌 OS 明顯優於右側，但是接受貝伐珠單抗治療的差異並不明顯。

MSI 佔結直腸癌的 13-14%，較常出現在近端結腸、分化差的粘液腺癌或多淋巴細胞浸潤的患者。

微衛星不穩定性高（MSI-H）是預後良好的因素，而 MSI-H 的結直腸癌中 BRAF 突變率約 50%；

預後優劣順序：MSI-H 且 BRAF 野生型＞MSI-H 且 BRAF 突變型＞MSS 且 BRAF 野生型＞MSS 且 BRAF 突變型。

免疫檢查點抑製劑是 MSI-H 的有效治療方式。目前可以應用於 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫檢查點抑製劑有帕母單抗、納武單抗及易普利單抗。

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