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2019非小肺癌PD-1免疫治療現狀

隨著肺癌免疫大會的相繼召開,免疫治療方案層出不窮,囊括了肺癌的新輔助治療到後線挽救治療,還有Ⅲ期不可切除肺癌的研究等等。一文梳理,與君共賞免疫盛況!

不含化療藥物的免疫聯合方案正在崛起

臨床前研究顯示,抗血管藥物可誘導腫瘤內異常血管正常化,重塑腫瘤免疫抑製性的微環境,免疫聯合抗血管可協同增效,為接下來的臨床試驗提供了依據。肺癌治療開始進入無化療新時代!

阿帕替尼+卡瑞利珠單抗治療EGFR和ALK野生型的非鱗NSCLC,有效率為30.8%

試驗納入96例晚期非鱗NSCLC患者,其中23例接受過二線及以上的系統治療,73例接受過一線治療。主要研究終點為ORR。治療前採集患者既往儲存的或新鮮的腫瘤組織和血液標本,檢測其PD-1表達和腫瘤突變負荷(TMB),並分析其與療效的相關性。

結果顯示,在91例可評估的患者中,總ORR為30.8%,中位PFS為5.9個月。在所有96例患者中,83例患者進行了bTMB檢測,通過ROC曲線計算其臨界值為1.54 muts/Mb。可評估的高bTMB患者ORR達52.6%。在數據收集截止時,有29例受試者仍在接受治療。

K葯+樂伐替尼挽救治療NSCLC,控制率達80.9%!

該試驗為多中心、開放式Ib/II期的研究(NCT02501096),納入了21例晚期NSCLC患者,接受樂伐替尼20mg/天+K葯200mg/三周治療。納入患者中,14%為初治,有33%患者既往接受過一線治療,48%接受過2線治療, 5%經三線以上治療。PD-L1表達情況為9名陽性(TPS≥1%),5名陰性(TPS<1%),7名未知。

結果發現,總有效率ORR為33.3%(包括1例完全緩解,6例部分緩解,),疾病控制率DCR為80.9%,中位PFS為7.4月

I葯聯合雷莫盧單抗後線挽救NSCLC,疾病控制率為57%

一項1期臨床試驗納入了經治的晚期NSCLC、肝癌及胃/胃食管癌患者,使用I葯聯合雷莫盧單抗治療。共納入了28例NSCLC、28例肝癌及29例胃/胃食管癌患者。肺癌患者中,有50%既往接受過一線治療,25%接受過2線治療,25%接受3-4線治療。

結果顯示,NSCLC組的總ORR為11%,DCR為57%,中位PFS為2.7個月,中位OS為11個月。PDL1高表達(TC≥25%)人群的療效更佳,ORR為20%,DCR為60%,中位PFS為4.1個月,中位OS達到16.4個月。

新輔助治療,病理有效率不斷創新高

新輔助治療是指手術前進行的抗癌治療,新輔助治療常用的療效評價標準是病理學顯著緩解率(MPR),即新輔助治療後經手術切除的腫瘤,顯微鏡下觀察殘餘的腫瘤細胞比例≤10%。殘餘腫瘤細胞越少說明腫瘤清除越顯著,複發的概率就越低。

O葯±伊匹單抗新輔助治療的MPR+cPR最高可達44%!

NEOSTAR研究納入了I-IIIA期可手術切除的早期NSCLC患者,用PD1單抗O葯(納武單抗、)單葯或O葯聯合CTLA4抑製劑伊匹單抗(Ipilimumab)做術前新輔助治療。試驗共分析了44例患者,包括腺癌及鱗癌。共93%患者完成術前免疫新輔助治療。

在總人群中,MPR(存活腫瘤≤10%,主要病理反應)+pCR(病理完全緩解)的發生率為25%,其中O葯組為17%,O葯+伊匹組為33%。在手術切除的患者中,總MPR+pCR為30%,O葯組為19%,O葯+伊匹組為44%。影像學反應方面,總體的ORR為20%,其中O葯組ORR為22%,聯合組為19%。

O葯聯合化療,術後MPR高達83%

一項II期臨床研究探索了納武利尤單抗聯合化療新輔助治療的2年無進展生存率和病理學緩解率。研究納入46例可手術的IIIA期非小細胞肺癌患者,患者先接受3周期納武利尤單抗+紫杉醇+卡鉑AUC6,3-4周後患者手術切除腫瘤。手術後患者繼續接受1年納武利尤單抗輔助治療。

研究結果顯示:在已經進行手術的41例患者中,34例(83%)病理學顯著緩解(MPR),24例(71%)病理學完全緩解(CPR)

90%的患者新輔助治療後疾病分期降期,腫瘤侵犯範圍縮小。影像學評估結果顯示29例患者部分緩解,3例(7%)完全緩解,腫瘤沒有了!

Atezolizumab新輔助治療,MPR為19%、pCR為5%

LCMC3研究是一項atezolizumab(T葯,阿特珠單抗)用於IB、II、IIIA和選擇性IIIB期的非小細胞肺癌(NSCLC)的II期研究。達到主要療效標準的患者有77人,其中15例病理學顯著緩解,MPR率18%,4例患者病理學完全緩解,pCR5%,即5%患者切除的腫瘤裡面沒有存活的腫瘤細胞。

輔助治療

輔助治療是指手術後進行的抗癌治療,目的在於消滅手術無法切除的微小轉移灶,降低複發概率。

帕博利珠單抗輔助治療可手術的IIIA-N2期非小細胞肺癌,24.3%患者疾病降期

一項II期臨床研究評估了新輔助同步放化療後再行手術的IIIA-N2期非小細胞肺癌患者輔助帕博利珠單抗治療的療效和安全性。

研究入組了37例患者接受治療,治療方案如下:放療+低劑量紫杉醇+順鉑周療→手術切除→術後靜滴帕博利珠單抗,最多2年。

研究結果顯示,新輔助同步放化療後9例(24.3%)患者疾病降期,目前中位無複發生存期尚未達到,即超過一半的患者仍未複發。

一線治療,優勢人群明確,聯合可涵蓋所有非靶向患者

在肺癌一線免疫治療方面,PD1獲得的最重要的價值仍然是針對PDL1≥50%非小細胞肺癌患者的一線治療地位。在keynote024研究中,對於EGFR/ALK陰性,但檢測PDL1≥50%的晚期非小肺癌患者中,使用PD1,無論有效率、PFS、OS都明顯地優於化療。為此類人群(約佔27%)的一線治療提供了非化療的更優選擇。是歷史性的進步。即時後續進行交叉用藥,這種總優勢依然能保持住。後續的keynote042研究將適用人群擴展到≥1%,OS比較,K葯相比化療有顯著提高(16.7:12.1,HR 0.81 P=0.0018)。但是在細究PDL1 1%-49%這部分人群的OS獲益時,PD1並沒有優於化療,因此對於PDL1 1%-49%的這部分人群,仍然處於拭目以待狀態。

一線免疫方面另一個重要的研究進展就是PD1/PDL1聯合化療,不同的治療機理促成了免疫與化療的強強聯手,這一聯手最大的優勢就是覆蓋了出可以接受靶向治療的所有人群,通殺!療效也非常的有優勢。

其中III期經典研究KEYNOTE189也在2019ASCO上公布了最終的OS結果,在隨訪18.7個月之後,K葯聯合化療取得更長的總生存OS(HR 0.56,P< .00001),中位總生存22.0個月對比10.7個月,提高了11.3個月。

研究同時報導了PDL1表達不同分層下OS的獲益HR,研究數據顯示PD-L1 TPS≥50%組以及PD-L1 TPS<1%組OS的HR值相近。解決了PDL1 1%-49%人群的最優方案選擇的問題。但是小編比較期待K+化療在PDL1≥50%人群的獲益程度與單葯K的比較,是打成平手還是更上一層樓。

二線治療,長生存標籤確定!

肺癌免疫二線治療的數據已經非常成熟,近期報告的新鄉數據不多,下圖匯總了4種PD-1/PD-L1的 二線數據,有效率基本在20%上下。PD-L1作為免疫療效預測指標,在≥90%時,durvalumab的有效率高達30.9%。

除此之外,近期ASCO報告的比較讓人新穎的就是判斷使用的5年長期生存率。

經治患者K葯5年生存率公布,15.5%

除此之外,2019ASCO更新的最吸引眼球的非K葯5年生存時間莫屬。相關的Keynote001研究報導了初治和經治患者的5年生存率。

總體初治患者的5年生存率為23.2%,其中PDL1 TPS≥50%患者的5年生存率達29.6%!PDL1 TPS 1-49%患者的5年生存率為15.7%。

經治患者的5年生存時間稍遜一籌。總體5年生存率為15.5%,PDL1 TPS≥50%患者的5年生存率達25%,PDL1 TPS 1-49%患者的5年生存率為12.6%,而PDL1<1%只有3.5%。

經治O葯的5年生存率,16%

可以對比既往報導過的O葯的5年生存時間,來源於CA209-003研究。不同於K葯研究,招募的均為經治的NSCLC患者。總體5年生存率達16%,其中PD-L1表達水準<1與≥1的患者,5年OS率分別為20%和23%,差異不大;PD-L1≥50%的患者,5年OS率高達43%。

小結

非小細胞肺癌免疫二線治療的數據基本成熟,總生存時間在10-14個月之間。K葯的5年生存率是ASCO大會的更新亮點,選擇K葯還是O葯,5年生存率的比較可以作為參考之一。

三線治療,非突變PDL1陽性可達24%有效率,有突變PDL1陽性也可達12%

在非小細胞肺癌的三線治療,小編列舉一項durvalumab的ATLANTIC研究,試驗的意義在於,揭示PD-L1表達越高,即便是後線治療,獲益也更顯著。並且首次提示了EGFR/ALK陽性的PDL1陽性患者也可以在免疫三線治療取得一定的獲益。

該試驗是II期開放性研究,納入444例至少兩次既往治療後進展的晚期NSCLC患者,使用durvalumab(10mg/kg IV Q2W)單葯作為≥三線治療。分為3個隊列:①EGFR/ALK陽性,PDL1≥25%;②EGFR/ALK陰性,PDL1≥25%/低表達/陰性;③EGFR/ALK陰性,PDL1≥90%。

結果顯示,隊列一的ORR為12.2%,隊列二的PDL1陽性的ORR為16.4%(陰性為7.5%),隊列三的ORR為30.9%。PDL1表達是影響療效的關鍵因素。就算對於EGFR/ALK突變患者,PDL1陽性的≥三線ORR仍然可以達到12.2%,首次提示EGFR/ALK突變患者也能從免疫治療獲益。

Ⅲ期肺癌,不止PACIFIC式的鞏固治療,同步免放化已經開啟

NSCLC的臨床分期有I、II、III、IV期。I期和II期的患者可進行手術切除,IV期的患者喪失手術機會,以內科化療為主。對於不可手術切除的Ⅲ期NSCLC,既往的標準治療是同步放化療,但是患者的5年生存率低於20%。PACIFIC研究是首個Ⅲ期不可切除的NSCLC全身治療的無進展生存期和總生存期都獲得陽性結果的Ⅲ期臨床研究。

PACIFIC研究:durvalumab的3年OS率公布,達57%,免疫鞏固地位確定

試驗納入713例III期不可切除的非小細胞肺癌患者,在同步放化療後(含鉑方案)無進展情況下,1-42天內接受PDL1單抗Durvalumab(I葯)10mg/kg/2周一次,鞏固治療一年。

試驗結果顯示,I葯組的主要終點中位OS(總生存期)未達到,安慰劑組為28.7個月,差異顯著(P=0.0025),在各亞組都有優勢。I葯組的1年及2年OS率比安慰劑組高了7.8%(83.1% vs 75.3%)及10.7%(66.3% vs 55.6%)。

這次的2019 ASCO展示了3年的OS更新。兩組3年OS率分別為I葯57% vs 安慰劑43.5%,這意味著超過半數的局晚期患者用I葯成功活過了3年,與安慰劑相比多出了13.5%的存活患者!

新方案,同步放化療序貫K葯鞏固治療,2年OS率61.5%

同步放化療除了序貫I葯,還有研究證實可以序貫K葯鞏固治療,並在2018WCLC大會公布。該II期單臂研究納入了92例局部晚期(III期)不可切除NSCLC患者,在同步放化療達到疾病穩定後(CR/PR/SD)使用K葯 200mg/3周1次,鞏固治療1年。化療方案為依託泊苷+順鉑、紫杉醇+卡鉑或培美曲賽+順鉑。

試驗結果顯示,K葯的中位OS未達到,1年及2年的OS率分別為81.3%及61.5%。縱向對比PACIFIC研究,I葯似乎更勝一籌(1年、2年OS率為83.1%及66.3%)。

K葯的中位PFS為15個月,1年、2年的PFS率為60.8%及41.4%。相比PACIFIC,I葯中位PFS稍長,為17.2個月。要具體說K葯與I葯哪家更好,可能還需要進一步的頭對頭研究。

免疫聯合約步放化療,前景可期

臨床研究新方案時,除了更換藥物種類,還可以調整用藥順序。同步放化療序貫免疫治療Ⅲ期NSCLC療效出眾,後續研究者開始探索新的治療方案:免疫聯合約步放化療。

目前正在開展多項相關的試驗,其中T葯試驗和K葯試驗公布部分數據,將數據匯總如下,如何選擇,數據說話。

免疫療效預測新指標,有害/有利天壤之別

PD-L1、TMB已被公認為免疫療效預測指標,相關試驗不勝枚舉。2019ASCO更新公布了與免疫超進展相關的基因和預後更佳相關的基因。

CDKN2A/B、MDM2與免疫治療超進展有關

一項研究回顧性分析了20例一線K葯治療的晚期NSCLC患者,按照治療2個月內判定進展且腫瘤增大超過50%作為超進展的定義來評價。

其中5例患者出現了超進展,這5例病例均通過 FISH 分析顯示 Mdm2 擴增;NGS 分析顯示, 1 例HPD患者 MDM2 擴增, 4 例患者CDKN2A/B缺失,1例表現為免疫組化可見的1-50%的MDM2蛋白的局灶性過表達,5例中4例出現了CDKN2A/B基因的缺失。無一例非超進展患者IHC分析出現MDM2基因或蛋白的擴增,也無一例非超進展患者NGS 分析發現 MDM2 和/或 cdkn2a基因改變。該研究表明:CDKN2A/B基因缺失及MDM2改變與免疫超進展密切相關。既往還有研究表明,DNMT3A突變或11q13染色體擴增患者,免疫治療易發生爆髮式進展。

DDR基因、POLE基因變異預示免疫療效更佳

468例接受免疫治療的NGS患者中,有242例(51.7%)的患者DDR發生改變。其中74例(整個隊列中15.8%)被定義為DDR+,致病性改變的基因有:ATM(41.9%)、MLH1/MSH2/MSH6(18.9%)、BRCA1/2(16.2%)、CHEK1/2(9.4%)、FANC基因(9.4%)、BAP1(5.4%)、RAD基因(5.4%)、ERCC4/6(4.0%)、POLE(2.7%)、ATR(2.7%)。

免疫治療療效方面,DDR+組(N = 394)相比DDR-組有明顯高於客觀緩解率(31.1%比19.1%,P = 0.03)、更長的平均無進展生存(4.3 vs 2.6個月, P = 0.02)和總生存期(16.3 vs 9.8個月, P = 0.009)。

另有研究發現,POLE基因突變的腫瘤患者(包括肺癌、結腸癌和子宮內膜癌等),使用PD-1抗體治療可能更容易獲益。一項研究將281例患者(38例未追溯)分成三組,1組為POLE基因突變;2組為EGFR/ALK突變,但POLE野生;3組為EGFR/ALK/POLE都為野生型。結果發現三組的中位總生存期分別為20.0,19.1和14.0個月(P<0.001)。文章來源於PD-1臨床招募公眾號:ai幫幫


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