胰腺癌免疫逃逸新機制：外泌體的特殊作用

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腫瘤細胞通過攜帶信號分子的外泌體馴化巨噬細胞，逃脫免疫監控，實現遠處轉移。

上海交通大學附屬第一人民醫院普外科裘正軍教授領銜團隊經過多年研究，日前在腫瘤轉移機制上實現突破：腫瘤細胞通過攜帶信號分子的外泌體馴化巨噬細胞，逃脫免疫監控，實現遠處轉移。相關研究成果發表在最新一期國際權威腫瘤學雜誌《癌症研究》（Cancer Research，影響因子9.122）上。

以胰腺癌為主的消化道腫瘤約佔惡性腫瘤總量的「半壁江山」。胰腺癌是一種發病隱匿，進展迅速，預後極差的消化道惡性腫瘤，素有癌症之王的稱呼。主要原因在於其早期難診斷、易轉移。因此闡明其複發轉移的具體機制，尋找新的分子診療靶點，對臨床上制定更有效的防治策略具有重要意義。

課題組首先採用電鏡和NTA等技術，測定了低氧可以使得腫瘤細胞分泌的外泌體增多。通過免疫組化染色可看到腫瘤組織中外泌體標記物相對於癌旁正常組織明顯增高。外泌體是由細胞在胞吞過程中產生的直徑在30-150nm的膜性囊泡，能攜帶DNA、miRNA等各種生物活性分子，進行細胞間資訊交流，廣泛存在於血液、尿液等各種體液中。這就為腫瘤細胞「拉幫結派」以實現「陣地轉移」提供了「通訊手段」。

接下來課題組將低氧下腫瘤細胞分泌的外泌體與巨噬細胞共孵育之後，有趣的事情發生了，攝取了外泌體之後的巨噬細胞「叛變」了，巨噬細胞被「馴化」成了M2型巨噬細胞。研究已知，M2型巨噬細胞能參與抗炎反應、血管生成、以及促進腫瘤生長轉移等。被外泌體誘導極化之後的M2巨噬細胞開始「助紂為虐」，極大地促進了腫瘤細胞的轉移。這說明腫瘤細胞在發生轉移的過程中，能有效利用腫瘤微環境中別的基質細胞，「拉幫結派」，來達到自己的目的。

研究人員利用miRNA晶元技術檢測到miRNA-301a在低氧下表達明顯升高了，將富集了miRNA-301a的外泌體與巨噬細胞共孵育之後，巨噬細胞中miRNA-301a的表達也明顯升高。進一步的研究分析，miRNA-301a通過下調抑癌基因PTEN，激活PI3Kγ這一巨噬細胞M2極化的關鍵信號分子，從而實現「馴化」巨噬細胞這一目的。為驗證miRNA-301a在腫瘤診斷以及預後中的價值，課題組檢測了腫瘤病人血液外泌體中miRNA-301a的表達，發現其與病人的TNM分期成正相關，與生存率成負相關。繼而通過獨立回歸分析發現，miRNA-301a可以作為胰腺癌的獨立預後因素。此外通過尾靜脈注射構建裸鼠肺轉移模型，發現體內被腫瘤細胞外泌體誘導極化後的巨噬細胞同樣能促進腫瘤細胞的轉移。

通過這項研究，裘正軍教授研究團隊首次證實了Exosomal-miR-301a在腫瘤免疫逃逸以及轉移中的調控作用。Exosomal-miR-301a作為促癌分子，有可能成為以胰腺癌為主的消化道腫瘤新的診療靶點，具有重要理論價值和臨床意義。

原文標題：

Hypoxic tumor-derived exosomal miR-301a mediates M2 macrophage polarization via PTEN/PI3Kγ to promote pancreatic cancer metastasis