美國臨床階段生物製藥公司Aligos Therapeutics，在2021年歐洲肝髒線上數字大會上宣布了旗下在研B肝新藥ALG-125755臨床前研究結果。結果表明，這是一種針對B肝病毒的小干擾RNA（siRNA），可以有效地抑製B肝病毒細胞模型和AAV-HBV小鼠模型中的B肝表面抗原（HBsAg）分泌。
B肝在研新藥ALG-125755，非臨床數據，顯著改善對表面抗原敲低
這是一種還沒有進入臨床研究的在研B肝藥物，ALG-125755。本屆歐肝會上，研究人員主要介紹了它在動物模型中，非臨床研究數據和結論。研究人員認為，目前慢性B肝患者的主要抗病毒方法，還無法降低B肝表面抗原水準，這一指標是實現功能性治愈HBV的關鍵必要指標。
HBV siRNA療法，當前已被全球科學家證明，可以有效降低慢性B肝患者的表面抗原水準。在這項研究當中，我們對不同的HBV siRNA序列應用了多種穩定化學物質，其中包括獨特的封端，並在AAV-HBV小鼠模型血清中，顯著改善了對B肝表面抗原水準的敲低深度和持續時間。它是一種利用這些化學物質的siRNA ALG-125903的GalNAc共軛形式，被我們選擇用於進一步開發。
研究人員針對HepG2.2.15 細胞、常用B肝病毒基因型D細胞模型、包含整合部分B肝病毒基因組的PLC/PRF/5細胞和人原代肝細胞（PHH）活HBV感染模型中，HBsAg釋放對HBV siRNA進行分析。使用了Lipofectamine® RNAiMAX轉染試劑，轉染未結合的siRNA。對於PHH細胞，在siRNA轉染前的4天，以200 MOI (ge) 感染HBV。
通過酶聯免疫法（ELISA）定量測定分泌的B肝表面抗原（HBsAg）。在AAV-HBV小鼠模型中，每5天將與GalNAc結合的HBV siRNA進行皮下（SC）給藥並收集血液，這主要用於對B肝表面抗原和谷丙轉氨酶（ALT）的評估。
結果表明，ALG-125755以小HBsAg開放閱讀框中的HBV基因組的高度保守區域為目標，可以切割4個HBV轉錄本，包括編碼HBsAg的2.4 kb和2.1 kb轉錄本。該序列被證明與HBV基因型A至J具有≥99%的同源性。在HepG2.2.15細胞模型中，ALG-125903在抑製B肝表面抗原釋放方向的EC50為24 pM。
該序列還在HBV感染的PHH和PLC/PRF/5細胞中，顯示出類似的效力。以單次5毫克/千克皮下給藥ALG-125755，可以將AAV-HBV小鼠模型血清中的B肝表面抗原降低1.5 log10 IU/mL，相比未優化的親本高出0.5 log10 IU/mL。ALG-125918含有另一種HBV siRNA反義鏈的新型端帽，在單次皮下注射5毫克/千克後，對其母體的B肝表面抗原減少量，最大提高了0.5 log10 IU/ml。
重要的是，經過這種修改優化後，顯著提高了對B肝表面抗原的持久敲低，在AAV-HBV小鼠中，單次給藥後可以穩定90天。研究人員給出結論是，一系列包含獨特優化穩定模式和新型化學物質的多種新型GalNAc偶聯HBV siRNA序列，它們在AAV-HBV小鼠模型中，都顯示出對B肝表面抗原顯著且持久地敲低！其中，Aligos公司已經選擇ALG-125755，對其進一步開發（PO-1196）。
小番健康結語：這是全球比較具有代表性的siRNA藥物的臨床前研究結果。在這一系列HBV siRNA中，Aligos公司選擇了ALG-125755，對其進行後續開發，它目前還在臨床前研究階段，還沒有進入臨床試驗。
以上非臨床研究結果，旨在說明該公司經過優化後的HBV siRNA，在細胞模型和AAV-HBV小鼠模型中，可以改善並提高了對B肝表面抗原水準的持續敲低！特別提醒，新藥物在非臨床動物實驗中取得的良好結果，不表示在人體臨床試驗中也可以取得同樣結果。返回搜狐，查看更多
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