化療時，癌細胞通過同類相食來度過難關

說起 p53 ，相信大家都不陌生，它是由TP53基因編碼的一種核內磷酸化蛋白。p53是迄今為止發現的與人類腫瘤相關性最高的基因。過去一直把它當成一種癌基因，直至1989年才知道起癌基因作用的是突變的p53，後來證實野生型p53是一種抑癌基因。

在所有惡性腫瘤中，50%以上會出現該基因的突變。 由天然的野生型p53控制著細胞周期的啟動、DNA損傷修復或誘導損傷細胞凋亡或細胞周期停滯，而其中一種細胞周期停滯被稱為細胞衰老。 衰老的細胞會分泌促進腫瘤生長、存活和轉移的因子。

癌症治療過程中經常使用的化療藥物如阿黴素通過破壞DNA來殺死癌細胞，但在最初治療後倖存的癌細胞很快就會引起腫瘤複發。這是乳腺癌治療中的一個特殊問題，乳腺癌通常是TP53野生型，在化療治療中，野生型TP53優先誘導癌細胞停止增殖並進入一種休眠但代謝活躍的狀態，稱之為細胞衰老，而非細胞凋亡。這些衰老的癌細胞還會產生大量的炎症分子和其他可以促進腫瘤再生的因子。因此， 化療治療的具有野生型TP53基因的乳腺癌患者易於複發並且存活率較低 。

因此，了解腫瘤細胞的特性對於解釋為什麼一些腫瘤細胞可以在化療後存活和複發是至關重要的。

2019年9月17日，美國杜蘭大學醫學院的研究人員在 Journal of Cell Biology 雜誌發表了題為： Chemotherapy-induced senescent cancer cells engulf other cells to enhance their survival 的研究論文。

該研究揭示了一個前所未知的現象，化療過程中，一些癌細胞經常以驚人的頻率吞噬鄰近的衰老或非衰老腫瘤細胞，然後通過溶酶體處理並分解被吞噬的細胞，為其自身提供能量而在化療中倖存下來，這些癌細胞還會產生大量的炎症分子和其他可以促進腫瘤再生的因子。 化療結束後，這部分倖存的癌細胞很快就會引起腫瘤複發 。

在這項新研究中，研究人員發現，在接觸阿黴素或其他化療藥物後，衰老的乳腺癌細胞經常吞噬鄰近的癌細胞。 研究人員不僅在實驗室培養的癌細胞中，而且在小鼠體內生長的腫瘤中觀察到這種令人驚訝的行為。 研究人員發現，肺癌和骨癌細胞在衰老後也能夠吞噬鄰近細胞。

研究人員將表達GFP和mCherry的混合細胞群體分別接種到4226和MCF-7細胞系（（由p53野生型小鼠乳腺腫瘤（MMTV）- Wnt1腫瘤產生的細胞系）中，然後用或不用阿黴素處理24小時。 8 d後，研究人員發現一種顏色的大型衰老細胞包含另一種顏色的大囊泡。 經常觀察到GFP陽性腫瘤細胞不僅包含mCherry囊泡，而且還包含具有完整DAPI陽性核的大mCherry細胞。 這些囊泡很少出現在未經處理的增殖細胞中。 這些數據表明，化學療法誘導的衰老細胞中具有大的囊泡，這些囊泡顯然源自培養物或腫瘤中的其他鄰近細胞。

除了衰老細胞吞噬另一個細胞外，研究人員還觀察到許多衰老細胞吞噬多個完整細胞或吞噬正在吞噬其他細胞的細胞的例子。 研究發現，僅在誘導細胞衰老程序後第4天開始吞噬，並在第6天達到最高水準。 在第4天之前，儘管細胞具有DNA損傷，p53活化，p21表達，DNA損傷信號和許多其他表型，但這些細胞並未吞噬。 這些數據表明化療誘導的衰老細胞以高頻率吞噬鄰近的衰老細胞和健康/增殖細胞。

隨後研究人員發現，衰老的癌細胞會激活一組通常在白細胞中活躍的基因，這些基因會吞噬入侵的微生物或細胞碎片。 在「吃掉」他們的鄰居之後，衰老的癌細胞通過將它們輸送到溶酶體來消化它們，溶酶體是在衰老細胞中也具有高活性的酸性細胞結構。

重要的是，研究人員確定這一過程可以幫助衰老的癌細胞保持活力。 吞噬相鄰細胞的衰老癌細胞在培養中存活的時間長於衰老的癌細胞。 研究人員懷疑，吞噬鄰近細胞可能會為衰老的癌細胞提供生存所需的能量和物資，併產生驅動腫瘤複發的因素。

由於乳腺癌患者在化療後發生TP53介導的癌細胞衰老，其反應和生存率較差，抑製這一過程可能會為乳腺癌患者提供新的治療機會。