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B肝藥研,靶向cccDNA/宿主蛋白,加拿大科學家揭示新靶點_病毒科

B肝病毒(HBV)屬於肝病毒科,它有一個最小且十分緊湊的病毒基因組,編碼著5個RNA轉錄本和7個蛋白質。到目前為止,全球已知的包含HBV在內的病毒,它們都有一個共同特徵,即它們的基因組需要和宿主相互作用,從而完成病毒複製周期,這是目前科學前沿最新的潛在靶點。

B肝藥研,靶向cccDNA/宿主蛋白,加拿大科學家揭示新靶點

這個靶點,主要是通過靶向HBV cccDNA與宿主蛋白之間相互作用,未來有望在臨床前或III期臨床試驗中見到新化合物。B肝病毒基因的信使RNA轉錄,分別包含其pre-genomic RNA (pgRNA)複製中間體控制下的4個啟動子。HBV屬於肝病科家族,作為一個病毒粒子,包含部分環狀DNA雙鏈松弛(rcDNA)。它的最小基因組病毒粒子是有一個~ 3.2 kbp和核衣殼中包含核心所包裹,由脂蛋白信封表面糖蛋白組成。

HBV的主要靶點是肝細胞,其中全球研究人員已經揭示了,HBV pre-S1蛋白和牛磺膽酸鈉共轉運多肽(NTCP)與表皮生長因子受體,相互作用進入肝細胞。一旦HBV進入宿主細胞(人體幹細胞),B肝病毒包膜解體,核衣殼在HBV核心蛋白的幫助下,隨即定位進入肝細胞核。在肝細胞核內,HBV rcDNA經過處理,形成了緊湊且穩定的病毒形態,所有的病毒RNA轉錄本都是由此而產生,包括pgRNA。

pgRNA(正鏈)由cccDNA轉錄,並從細胞核的出口到細胞質,在那裡,病毒蛋白由宿主細胞機制合成。全球已有關於此類研究課題和相關研究數據,據估計,在每個肝細胞中就可以找到1.5個cccDNA拷貝。但是,目前全球研究人員對於調節cccDNA形成與控制cccDNA拷貝數的病毒與宿主因子,仍然尚未確立相關機制。

許多細胞過程調節HBV的微染色體(即HBV cccDNA)的活性,比如cccDNA組蛋白乙酰化,cccDNA的表觀遺傳修飾與信號轉導通路的激活,比如免疫應答通路。例如,IFN-α是目前一種被批準的治療慢性HBV感染藥物,最近發現它可以減少結合到cccDNA上的組蛋白數量,從而抑製HBV複製。在2020年1月30日的科學雜誌《Viruses》上,加拿大卡爾加裡大學內科消化病學和肝病學部的Kristi L. Turton 、Vanessa mel - stephenson、Maulik D. Badmalia等研究人員介紹:

另一項研究也利用組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)抑製劑,干擾B肝病毒複製模板cccDNA組蛋白乙酰化位點。有趣的是,在本研究中,HDAC抑製劑增加了複製。由於表觀遺傳學對病毒複製存在很大調控作用,特異性靶向表觀遺傳學修飾,可能是cccDNA控制或消除的潛在策略。加拿大研究人員認為,雖然我們已經了解HBV生命周期的許多方面,但在HBV複製機制許多方向,尤其是HBV cccDNA-宿主蛋白相互作用,我們仍然對其了解較少。

小番健康結語:以上科研觀點來自加拿大卡爾加裡大學內科消化病學和肝病學部、加拿大埃德蒙頓卡茨健康研究中心等研究人員提出,發表在2020年1月30日的科學雜誌《Viruses》。研究人員主要揭示,我們關注到B肝病毒的複製是需要宿主轉錄因子的幫助才能夠進行複製的,對宿主蛋白-HBV基因組的相互作用,未來可能成為揭示對cccDNA的新藥開發靶點(研究人員包括Kristi L. Turton 、Vanessa mel - stephenson、Maulik D. Badmalia 、 Carla S. Coffin and Trushar R. Patel,均來自上述試驗機構)。返回搜狐,查看更多

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