2017年8月，Gilead以119億美元全資收購Kite Pharma；2018年1月，Celgene以90億美元全資收購Juno Therapeutics。兩宗交易金額巨大，針對腫瘤的精準醫療市場將成為葯企的必爭之地。
去年諾華和Kite公司兩款CAR-T治療產品Kymriah和Yescarta被FDA批準上市，拉開了CAR-T療法商業化的序幕。2018年8月27日，這兩款細胞產品又獲得了歐盟委員會的上市批準。CAR-T療法的發展前景被廣泛看好，巨頭公司在該領域進行布局。2017年8月，Gilead以119億美元全資收購Kite Pharma；2018年1月Celgene以90億美元全資收購Juno Therapeutics。兩宗交易金額之巨大極為少見，可見抗癌藥市場太空之巨大是葯企必爭之地。
癌症如今是困擾醫學界的一大難題，近年來成為人類健康的最大威脅。據統計，人類目前已經發現的癌症超過500種，總體治癒率不到20%，各種治療手段延長病人生命平均不超過4個月。國家癌症中心今年2月發布的中國最新癌症數據顯示，在中國每年新發癌症病例達429萬，佔全球新發病例的20％，死亡281萬例，癌症防治已成為重要公共衛生問題。
目前，治療腫瘤的三種主要方法是外科手術治療、放射治療和化學藥物治療，但它們各有局限。新興的細胞免疫治療等生物治療技術，被列為第四大治療方法。細胞免疫治療彌補了傳統方法的弊端，是當前腫瘤綜合治療中具有發展前景的新興治療手段。而上文提到的CAR-T療法正是一種被驗證過非常有效的細胞療法之一。
神奇的CAR-T療法
CAR-T細胞治療全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是一種利用病人自身的免疫細胞來清楚癌細胞的方法。通俗地講，就是把人體內的免疫T細胞分離出來，給T細胞裝上「新雷達」——可以識別某腫瘤特異性抗原的嵌合抗體，就獲得了CAR-T細胞。這些經過改造的CAR-T細胞將被輸回患者體內，可以識別並殺死腫瘤細胞。
目前，CAR-T細胞免疫療法在白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、腦膠質瘤等惡性腫瘤治療中均顯示出良好的抗腫瘤效應。2014年10月美國公布的一份數據顯示，經過CAR-T治療，30名複發難治的白血病中有27名得到完全緩解，完全緩解率達到 90%，這是腫瘤領域革命性的進展。因為在此前複發難治白血病患者3個月的死亡率為50%，3年的死亡率基本為100%，而CAR-T技術卻使過去無藥可救的病人90%得到緩解。
此外，根據報導，經過基因修飾的CAR-T細胞有望在體內長期抵抗HIV。來自美國的研究人員對造血乾細胞進行基因改造，讓它們攜帶著CAR編碼基因，從而產生能夠檢測和破壞被HIV感染的細胞的T細胞。這些接受基因改造的細胞不僅破壞被HIV感染的細胞，而且它們可持續存在兩年多的時間，這意味著有潛力對導致愛滋病的HIV病毒產生長期的免疫力。
CAR-T 最新研發方向：新靶點、實體瘤、通用型
目前階段研究最為成熟的仍為CD19靶點（諾華和Kite的上市產品均是針對該靶點），作用範圍更多的還是局限於急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等部分血液性腫瘤。更多的機構開始研發越來越多的新型靶點的CAR結構並開始應用於臨床治療。血液瘤中，靶點主要還是以 CD19 為主，目前也有研究涉及BCMA、CD20、CD22、CD123、CD133、CD138、LeY、NKG2DL、ROR1等。實體瘤中也逐漸探索一些新靶點，如癌胚抗原CEA（乳腺癌、肝癌、結直腸癌等多種癌症）、Methothelin（胰腺癌、間皮瘤等），PMSA（乳腺癌）、cMET（乳腺癌）、Glypican-3（肝癌）、ErB2（膠質母細胞瘤、頭頸部鱗癌、乳腺癌）等。隨著更多靶點被開發，CAR-T的治療範圍和應用領域將進一步拓廣。
免疫治療在血液瘤十分有優勢，但在實體瘤領域療效卻不高，因為一個成型的腫瘤是一個複雜的組織，其微環境就像是一個小的生態環境，具有低氧、低PH以及高壓的特點。生物屏障和抑製性環境使得免疫細胞數量較少，有限的T細胞群短暫激活未能抑製腫瘤生長。要消除機體內形成的腫瘤，就要破壞腫瘤微環境，使人體的免疫系統重新發揮作用。
由於CAR-T細胞在設計、製備、治療過程中呈現個人定製化不能實現量產，目前治療價格十分昂貴。諾華和凱特公司已經獲批上市的CAR-T療法新葯Kymriah和Yescarta，分別定價為47.5萬美元和37.3萬美元。其昂貴定價的背後是高昂的研發成本以及CAR-T產品針對個體患者特異性製造的成本。而異體通用型的CAR-T則可能降低成本。基因編輯可以協助製作通用型CAR-T。UCAR-T細胞療法使該產品的適用性得以擴展到群體範圍。如果能順利實現工業化大規模生產，則可以極大程度的降低以往CAR-T療法生產過程中的時間成本和經濟成本。
抗癌藥市場規模不斷擴大，CAR-T為葯企必爭之地
據 MarketsandMarkets 預測，全球腫瘤免疫治療市場規模將從 2016 年的 619 億美元增長到 2021 年的 1194 億美元，年複合增長率達 14%。在國內，抗腫瘤葯從2008年的290億元增長至2017年的1268億元，年均複合增長率約為17.8%，預計2018年市場規模可達到1447億元，未來的市場發展太空依然很大。被譽為癌症終極治療手段的免疫治療將為葯企的必爭之地。
數據來源：公開資料 國元證券研究中心
目前CAR-T療法主要應用的兩類適應症為兒童和年輕成人急性淋巴細胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL，成人複發或難治性大B細胞淋巴瘤），根據《2017年中國癌症統計》，中國因白血病每年死亡人數為4人/10萬人，淋巴瘤死亡人數為3.4人/10萬人，以14億人口計算，白血病每年死亡人數為5.6萬人，淋巴瘤4.76萬人。其中，急性淋巴細胞白血病（ALL）約佔白血病病例的25%，非霍奇金淋巴瘤（NHL）佔淋巴瘤比例約為90%，對應死亡人數為1.4萬人、4.3萬人，合計5.7萬人。每年患病者人數龐大，有效的療法不僅可以挽救或延長很多患者的生命，與此同時也能帶來十分可觀的商業價值。
國際巨頭寡頭競爭
雖然研究CAR-T的公司有很多，但真正將CAR-T產品化的，主要是瑞士的諾華（Novartis）、美國的凱特（Kite Pharma）和巨諾（Juno Therapeutics）等幾家國際巨頭葯企。
諾華：推出全球首個上市的CAR-T產品Kymriah（CTL-019）
諾華成立於1996年，是一家總部位於瑞士的國際性製藥及生物技術公司，主營各種專利葯、非專利葯、消費者保健、眼睛護理及動物保健等領域。2012 年，諾華與賓夕法尼亞大學合作，斥資2000萬美元建立實驗室開始了 CAR-T 的研發。諾華目前在 CAR-T 治療領域主打產品為Kymriah，在急性難治複發B淋巴細胞白血病患者的治療中具備良好的安全性和有效性。近期美國將CAR-T納入醫保。此外，Kymriah最近宣布進入歐洲市場。諾化在CAR-T的路上高歌猛進。
KiteKite Pharma（已被Gilead收購）：推出全球第二例CAR-T產品Yescarta（KTE-C19）
Kite製藥成立於2009年，總部位於美國加州，是一家致力於新型腫瘤免疫治療的生物製藥公司。Kite製藥是全球唯一擁有美國國立衛生研究院（NIH）許可的藥物公司，與美國國家癌症研究所（NCI）和NIH都建立了廣泛的合作關係。Kite 公司具有豐富的CAR-T產品研發管線。同時Kite Pharma全球開發進程也不斷突破：與日本第一三共合作，轉讓了KTE-C19的日本市場權利；2017年初宣布與復星醫藥進行合作，成立合資公司-復星凱特生物，正式開始CAR-T細胞治療的中國本土化進程。2017年8月28日Gilead宣布以高達119億美元將Kite收購，Kite成為了Gilead的子公司。
JUNO（已被Celgene收購）：深度布局免疫細胞治療領域
JUNO成立於2013年，是由弗雷德哈金森癌症中心、斯隆-凱特琳癌症中心以及西雅圖兒童研究機構合作成立的生物製藥企業，總部位於美國華盛頓州西雅圖。JUNO自成立之初就受到了資本市場的追捧，被視為是腫瘤免疫細胞療法的領跑者。但在2016年，Juno的CAR-T候選明星產品JCAR015臨床試驗中的一連串死亡事件嚴重阻礙了CAR-T產品推向市場的日程。但 Juno其他產品進展也較快，還有針對新靶點WT-1的產品已經開展I/II期臨床試驗。另外，JUNO積極開發更新版的CAR-T療法。相信有豐厚底蘊的JUNO有實力和其他頭部公司競爭行業龍頭地位。
Cellectis（CLLS：NASDAQ）：獨具特色，著手異體通用型CAR-T細胞開發
Cellectis成立於1999年，總部位於法國巴黎，是近年來具有趕超CAR-T領域三巨頭的技術轉型公司。Cellectis是CAR-T治療領域的變革者，公司是是異體CAR-T技術標杆企業，其特有的療法是「通用型嵌合抗原受體T細胞療法」（UCAR-T）。這種來源於單個供體的工程化通用型T細胞具備著同種異體、冷凍狀態、「現成」等優勢，可應用於多個患者，成為CAR-T 治療的一個新方向。2017年11月6日，FDA允許其在研產品異體CAR-T細胞療法（UCART123）的臨床試驗繼續進行。UCART123目前正在積極開展治療急性骨髓性白血病（AML）及母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤（BPDCN）的臨床試驗。
國內公司多藉助強強聯合實現快速發展
在國內市場，目前細胞免疫治療相關公司數量已經不少。許多公司紛紛跨界進入該領域，同時醫藥巨頭也積極與國內外研究機構合作，開展細胞免疫治療技術研發，不少已經處於臨床試驗或試驗前的研究階段。國內免疫細胞治療雖然一波三折，但基於對免疫細胞療法前景的高度認同，各個公司布局產業的熱情有增無減。
葯明巨諾（葯明康德）：引入領先CAR-T產品
葯明巨諾是葯明康德與JUNO合資成立的細胞療法公司。2016年，葯明康德與Juno在中國建立上海葯明巨諾生物科技有限公司(JW Biotechnology Co. Ltd)。結合JＵＮＯ在嵌合抗原受體技術(CAR-T)和T細胞受體(TCR)技術，以及葯明康德的研發生產平台及本地市場經驗，為血液腫瘤和實體腫瘤病人開發創新的細胞免疫療法。2018年3月，葯明巨諾宣布宣布完成9000萬美元A輪融資，其領先CAR-T產品JWCAR029（針對CD-19靶點治療複發難治淋巴瘤和白血病）已在國家食品藥品監督管理總局（CFDA）成功申報IND，並進入臨床試驗階段。目前，葯明巨諾已建立一個符合國際標準和品質體系的臨床GMP生產設施，並組建了一支在生物醫藥領域富有經驗的領軍團隊。
復星凱特（復星醫藥）：引入成熟CAR-T產品，本土化落地事半功倍
2017年4月，復星醫藥和Kite Pharma在中國上海設立的合作企業，復星凱特生物科技有限公司，註冊資本為4000萬美元，致力於自主開發或轉移世界先進的細胞治療技術，復星凱特建成了2000平方米的符合GMP標準，並且按照Kite設計標準要求的先進細胞生產工藝流程的製備基地，為臨床註冊試驗提供CAR-T細胞製劑。合資公司將獲得 KET-C19 的中國商業化權利及後續兩個產品（KITE-439、KITE-718）授權許可的優先選擇權。同時，復星凱特也正在建立自主創新研發團隊，開發新型免疫細胞治療產品，豐富產品線，開拓更多適應症領域。
西比曼（CBMG：NASDAQ）：收購301醫院CAR-T技術
西比曼生物科技有限公司（Cellular Bio medicine Group）成立於2009年，於2014年正式在美國納斯達克掛牌上市。成為唯一在美國納斯達克上市的中國細胞生物醫藥科技公司。西比曼在中國具備達到美國FDA標準及中國國家標準的GMP生產設施，分布在上海、北京、無錫三地，總面積超過3000平方米，具備12條獨立生產線。西比曼的CAR-T臨床研究長期與解放軍總醫院（301醫院）合作，2015年2月9日，西比曼以1200萬人民幣收購了301醫院的CAR-T細胞療法，這項收購包括CD19、CD20、CD30、以及人表皮生長因子受體（EGFR）為靶點的免疫細胞治療技術，已有的臨床I/II期結果、相關專利的所有權、以及生產技術，並保留後續產品的優先收購權。值得一提的是，其針對實體瘤EGFR靶點的CAR-T療法CBM-EGFR.1的一期臨床數據，在多種類型實體瘤上取得了應答，研發進度處於國際領先。近三年西比曼完成了三次融資，累計融資額近1億美元。截止2018年9月6日，其市值為3.62億美元。
南京傳奇生物（金斯瑞）：布局新靶點CAR-T產品首獲CDE受理
南京傳奇成立於2014年，是南京金斯瑞生物科技有限公司的全資附屬公司，專註於研究和發展CAR-T免疫治療，在多發性骨髓瘤的治療上展現了非常優異的成績。2017年12月11日，傳奇生物提交CAR-T療法中國臨床申請，獲得CDE正式承辦受理，這是國內首個獲得受理的CAR-T產品。同月18日，藥品評審中心CDE公布第二十五批優先審評審批名單，南京傳奇生物的LCAR-B38M CAR-T細胞自體回輸製劑獲準進入優先審評審批通道，加快產品審評速度。12月22日，強生旗下製藥公司Janssen Biotech, Inc. 宣布與南京傳奇生物簽訂合作協定，傳奇生物將授予其關於LCAR-B38M的全球研發、生產和銷售許可，與其專家團隊共同研發並商業化LCAR-B38M。Janssen Biotech將一次性注入3.5億美元用以支持研發，後續還將根據產品研發、生產、銷售進度追加投資。
博生吉安科（安科生物）：研發儲備豐富
博生吉作為先行的國內免疫細胞療法開發公司，主要業務為開發以CAR-T、CAR-NK、aAPCCTL和aAPCNK為核心的細胞治療技術和抗體靶向藥物。2015年6月，安科生物出資2,000萬元與博生吉成立合資公司博生吉安科，專註於CAR-T細胞治療技術研究及其商業化。公司研發儲備豐富，目前除了CD19靶點，另外還有3個靶點處於臨床試驗階段。以CD7為靶點的CAR-NK，適應症為複發難治急性淋巴性白血病，具有重要的臨床意義，目前處於臨床試驗階段，預計2019年申報IND。公司在實體腫瘤（肺癌、胰腺癌）也有布局，靶點為MUC1，是國際首例獲得療效的臨床試驗，預計2019年IND。
科濟生物（佐力葯業）：重點布局實體瘤
科濟生物成立於2014年10月，2016年佐力葯業全資孫公司左力創新醫療增資科濟生物，持有其7.85%股權。科濟生物主要進行對CAR-T細胞免疫治療的研究，公司目前擁有大量在研項目，且大部分已處於臨床一期階段，其中包括全球首個針對GPC3靶點治療肝細胞癌的CAR-T臨床試驗、針對EGFR/EGFRvIII雙靶點治療膠母細胞瘤的CAR-T的臨床試驗，針對Claudin18.2靶點治療胃癌、胰腺癌的CAR-T的臨床試驗。此外公司還開展了人源化CD19 CAR-T治療白血病及淋巴瘤臨床研究，以及全人BMCA CAR-T治療多發性骨髓瘤的臨床研究。科濟生物分別在2014年、2016年及2018年進行融資，累計融資金額約7000萬美元。公司在肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等癌症的細胞治療上都有很好的產品儲備。同時，科濟生物還擁有原創的新型安全開關、增效型CAR-T等，下一代CAR-T技術。
目前CAR-T療法正處於新興階段，中外研究進展並沒有實質性的差距，是中國葯企最有可能與全球巨頭同台競技的生物科技領域。未來隨著新靶點的發現和技術的不斷進步，CAR-T治療領域有望從血液相關腫瘤疾病發展到治療實體瘤，從自體療法到通用（異體）治療，臨床使用上也有望獲得更多的應用，市場太空有望進一步擴大。
參考文獻
醫療保健—免疫細胞療法將迎來新一輪爆發 國元證券
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運營時間超過三年，之前一直專註於跨境股權投資的智能交易撮合平台晨哨大買手，近期正式啟動面向國內投資市場的服務，重點推出面向私募股權基金已投項目股權（或LP份額）轉讓的「國內股權嚴選頻道」，為一級市場打造一個提升流動性的創新服務平台。
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