Nature深度綜述：治療多發性骨髓瘤，這些最新療法你都知道嗎？

▎葯明康德/報導

多發性骨髓瘤（MM）是由於骨髓中的漿細胞的異常增生造成的惡性血液癌症。根據英國Decision Resources Group的統計，它是在非霍奇金淋巴瘤之後第二常見的血液癌症。癌變的漿細胞會影響正常血細胞的生成，導致血細胞指數下降、骨骼損壞和腎臟損傷。在過去的10年裡，創新療法的出現顯著革新了MM的治療方式。而且在藥物研發管線中的在研療法將進一步推動這一領域的療法開發。近日，《Nature Reviews Drug Discovery》發表的一篇文章對這一領域進行了盤點。今天，葯明康德微信團隊將跟讀者們分享這篇盤點的精彩內容。

治療MM的現有療法

治療MM的主要手段包括化療，非化療療法，皮質類固醇和乾細胞移植。在過去的10年裡，MM療法的開發取得了長足進步，主要是源於武田（Takeda）和楊森（Janssen）公司聯合開發的蛋白酶體抑製劑bortezomib（硼替佐米，商品名為Velcade）和新基公司開發的免疫調節藥物lenalidomide（來那度胺，商品名為Revlimid）的出現。Bortezomib和lenalidomide是多種雙聯和三聯療法的基石。這些療法表現出的優異臨床活性支持它們獲批在多種情況下治療MM。它們可以作為單葯療法，與地塞米松（dexamethasone）構成雙聯組合療法，或者相互組合併且與地塞米松構成三聯療法來治療MM患者。

其它蛋白酶體抑製劑和免疫調節藥物進一步豐富了治療MM的武器庫。安進公司的carfilzomib和武田的ixazomib都已經獲批治療複發/難治性（R/R）MM。這兩款蛋白酶體抑製劑造成周圍神經病變的風險更小。而新基公司開發的第三代免疫調節藥物pomalidomide已經獲批與地塞米松聯用治療R/R MM患者。這些藥物都在臨床試驗中接受檢驗，力圖擴展適用的患者群。

兩款靶向細胞表面抗體的單克隆抗體也已經獲批治療MM。百時美施貴寶（BMS）和艾伯維（AbbVie）聯合開發的elotuzumab靶向SLAMF7抗原。它最初獲批與lenalidomide和地塞米松聯用（ERd），治療R/R MM患者。它也可與pomalidomide和地塞米松構成三聯組合療法（EPd）。ERd目前在臨床試驗中用於治療無法接受乾細胞移植療法的新確診MM患者。

楊森開發的daratumumab靶向CD38抗原，最初獲批作為單葯療法治療接受過多種前期療法的R/R MM患者。目前它在多項臨床試驗中檢驗治療不同類型患者群的療效，其中包括治療可以接受乾細胞移植療法的患者。

治療MM的在研療法

MM的藥物研發管線是腫瘤學中最多樣化的研發管線之一。其中，B細胞成熟抗原（BCMA）得到了眾多生物醫藥公司的關注，這時一種在骨髓瘤細胞中普遍表達的細胞表面受體。

靶向BCMA的在研療法

靶向BCMA的方法有好幾種。一類是自體靶向BCMA的CAR-T細胞療法，它們目前在臨床試驗中治療接受過多種前期療法的R/R MM患者。其中，新基（Celgene）和bluebird bio公司聯合開發的bb2121臨床進度最快。新基預計將基於名為KarMMa的關鍵性2期臨床試驗結果，在2020年遞交監管申請。該公司同時在進行一項3期臨床試驗（KarMMa-3）。bb2121已經表現出卓越的療效（客觀緩解率達到94%）和良好的耐受性。新基還在開發其它兩款靶向BCMA的CAR-T細胞療法，其中bb21217的設計試圖改善療法的持久性。另一款JCARH123是從Juno Therapeutics公司獲得的CAR-T細胞療法。

其它靶向BCMA的CAR-T細胞療法包括南京傳奇和楊森（Janssen）公司開發的LCAR-B38M和Poseida Therapeutics公司開發的P-BCMA-101。LCAR-B38M在R/R MM患者中達到88%的客觀緩解率（ORR）。目前，全球性1/2期臨床試驗正在招募患者。P-BCMA-101在一個小型試驗中達到了100%的ORR。檢驗它的關鍵性臨床試驗計劃在2019年啟動。此外，Autolus Therapeutics公司在開發一種靶向兩個靶標的創新CAR-T細胞療法（AUTO2）。

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圖片來源：123RF

靶向BCMA的CAR-T細胞療法的有力競爭對手是靶向BCMA的抗體。靶向BCMA的抗體偶聯藥物GSK2857916在接受過多種前期療法的R/R MM患者中達到66%的ORR。雖然這一數值低於bb2121的數值，但是它顯著高於carfilzomib和daratumumab單葯療法達到的數值（20-30%）。基於抗體的療法與CAR-T細胞療法相比，需要更頻繁的治療，然而，它們具有可以即時使用的優點，而且醫生們對抗體類藥物更為熟悉。CAR-T細胞可能對更年輕、更健康、疾病進展緩慢的患者更為合適，並且可能提供長期緩解。

安進公司在開發同時靶向BCMA和T細胞的雙特異性T細胞結合器（BiTE）。這款名為AMG-420的療法目前在1期劑量遞增試驗中，在最佳劑量時達到70%的ORR。這也是一款可以即時使用的療法。

選擇性核輸出抑製劑（SINE）

Karyopharm Therapeutics和Ono Pharmaceutical公司聯合開發的selinexor是一款「first-in-class」選擇性核輸出抑製劑（SINE）。它通過抑製核輸出複合體的功能，提高抑癌基因產物在細胞核中的水準，從而激發癌細胞的凋亡。目前，這一小分子在研藥物在臨床試驗中與地塞米松或者地塞米松和bortezomib構成組合療法，治療R/R MM患者。Selinexor已經獲得FDA的優先審評資格，預計在今年4月獲得FDA的回復。Karyopharm同時在開發第二代SINE療法（eltanexor），它目前在早期臨床試驗中接受檢驗。

誘發細胞凋亡藥物

羅氏和艾伯維共同開發的venetoclax和Oncopeptides AB開發的melphalan flufenamide是兩款誘發細胞凋亡的藥物。Venetoclax目前在與地塞米松聯用，或者與地塞米松和bortezomib聯用接受檢在3期臨床試驗中治療R/R MM患者。Melphalan flufenamide與地塞米松聯用也在3期試驗中治療R/R MM患者。

靶向CD38抗體

賽諾菲和ImmunoGen聯合開發的isatuximab在與目前標準療法聯用，治療不同MM患者群體。其中包括與VRd聯用，治療新確診的MM患者。它也與pomalidomide和地塞米松聯用在3期臨床試驗中治療R/R MM患者。在這項名為ICARIA-MM的3期臨床試驗中，isatuximab組合療法達到了試驗的主要終點，顯著提高了患者的無進展生存期。

未來MM療法的發展

目前，治療MM的主要藥物是免疫調節藥物（包括thalidomide, lenalidomide and pomalidomide）和蛋白酶體抑製劑（包括bortezomib, carfilzomib and ixazomib）。隨著新葯研發的進展，預計到2022年，誘發細胞凋亡療法，SINE療法和靶向BCMA的療法將獲批上市。而靶向細胞表面受體的療法（包括daratumumab, elotuzumab和isatuximab）的應用範圍將進一步擴展。我們期待更多新葯好葯能夠獲得批準，為MM患者帶來更多治療選擇。

參考資料：

[1] The multiple myeloma drug market. Retrieved February 22, 2019, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00031-w

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