新藥開發各個階段都有不確定性，因此，任何一個領域的科學家都無法預測一款處於臨床前或 I期、II期臨床階段候選藥物未來必然會成功上市，從新藥研發總量看，最近兩年我國新藥獲批臨床研究項目大幅上升，這也與我國綜合國力提升直接相關。
B肝新候選藥物探索，短期根除cccDNA有難度，科研轉向沉默cccDNA
一、消除cccDNA是長期目標
科學界目前對B肝病毒生命周期的全面認識是，消除共價閉合環狀DNA（cccDNA）才將真正治愈HBV。這個目標比較長遠，至少目前最前沿醫藥研發技術無法實現，更容易做到的是沉默依賴於病毒HBx蛋白的cccDNA轉錄。
HBx的一個主要功能是介導抑製cccDNA轉錄的5/6號染色體複合體的細胞結構維持的泛素化和隨後蛋白酶降解。HBx還可能控制核內cccDNA定位，這反過來又有助於其轉錄活性。因此，HBx及其與細胞因子的相互作用也是新方向。
慢性HBV感染期間，免疫介導的細胞損傷以及代償性肝細胞增殖都可能有助cccDNA下降和B肝表面抗原水準減少。另一個方面，在全球大量HBV感染動物模型研究中，研究人員曾使用聚合酶抑製劑可誘導cccDNA減少。在慢性HBV感染土撥鼠的肝細胞中，也關注到cccDNA減少。
二、短期根除cccDNA難度高，藥研轉向沉默cccDNA
總體來看，科學家自開發免疫調節劑PEG-IFN-α和聚合酶抑製劑兩個方向的B肝抗病毒療法後，可實現免疫介導的肝細胞殺傷以及藥物誘導的病毒抑製，這一機制不僅有助於消除受感染細胞，還可以誘導肝細胞增殖，間接實現cccDNA下降和B肝表面抗原（HBsAg）清除。當然，大量臨床研究顯示，即便cccDNA水準下降，只需極低水準的cccDNA即可無限期持續存在，這也可以解釋儘管慢B肝藥物領域已有核苷（酸）類似物（NAs）和干擾素（IFN）有效抗病毒藥物，它們都可以有效控制HBV複製，但目前根除cccDNA不可行，藥物研發更側重於長期沉默cccDNA。
NAs與IFN作用機理不同，NA是目前為止科學家長期驗證的有效抑製B肝病毒複製藥物，IFN兼具免疫調節功能，NA+IFN組合療法也在長期控制CHB方面，表現出廣泛抑製HBV複製和HBsAg產生。
三、新機制CAMs相關化合物已進入臨床驗證
相信您已經對HBV領域尚未滿足的醫療需求有所認識，那就是HBV轉錄模板：cccDNA。科學家想要研發出有別於NA或IFN更新穎的化學藥物，就要瞄準B肝病毒生命周期其他步驟，其中衣殼組裝調節劑（CAMs）相關化合物就被開發出來，並大量進入臨床研究驗證藥物安全性和有效性。
值得注意的是，CAMs開發也會間接地影響cccDNA，因此，它是一個有前景的新抗病毒方面。不過，這個方面未來更多還是作為現有療法的補充，並不會替代現有療法。科學家基於B肝病毒的核心蛋白（Cp）與核衣殼的多種功能，可以很好地設想其他不同抗病毒表型，比如，形成看似規則的包含基因組的核衣殼，然而，這些核衣殼在基因組成熟中受阻或受控制的成熟基因組釋放到細胞核中。
小番健康結語：目前，還沒有一種B肝病毒衣殼組裝調節劑處在第3期臨床研究，但已有多款進入到2期研究。小番健康還建議大家需認識到，有希望的臨床前研究數據，並不表示進入到人體臨床研究中也會轉化成為良好的安全性和有效性數據，其中的不確定性，也許只有直接參與新藥研發全過程的科學家與臨床醫生了解。返回搜狐，查看更多
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