研究者需要花多長時間才能找到治療新冠病毒的藥物？

“病毒可能進化，致使像瑞德昔韋這樣的藥物失去作用。”

編譯：步搖

編輯：tuya

出品：財經塗鴉

本文來自《Science American》3月20號刊登的文章。

為什麽我們沒有能用於治療COVID-19的藥物？接下來開發它們需要多長時間？普通人的這兩個問題，也在考驗藥物開發者。

每種病毒都是不同的，用於治療它們的藥物也不同，這就是為什麽沒有一種藥物可以應對幾個月前才出現的新型冠狀病毒。

作為一名研究細胞在感染過程中如何受到病毒的影響的系統生物學家，我對第二個問題特別感興趣。

尋找脆弱點並開發治療疾病的藥物通常需要數年時間。但是新冠病毒並沒有給世界那麽多時間。由於世界上大多數地區都處於封鎖狀態，死亡威脅已迫在眉睫，研究人員需要更快地找到有效的藥物。

這種情況給我和我的同事們帶來了一生的挑戰和機遇：幫助解決由SARS-CoV-2全球大流行造成的巨大公共衛生和經濟危機。

面對這場危機，我們在舊金山加州大學定量生物科學研究所（QBI）組建了一個小組，以發現該病毒如何攻擊細胞。但是，我們不是在嘗試根據這些信息來創建新藥，而是在尋找當今是否有任何藥物可以破壞這些途徑並對抗冠狀病毒。

由22個實驗室組成的團隊（我們稱為QCRG）每周七天都以極快的速度工作（實際上是晝夜不停地輪班工作）。我想這就是第二次世界大戰期間像Enigma密碼破解小組這樣的戰時工作的感覺，我們的團隊同樣希望通過了解其內部運作來解除病毒的武裝。

與人類細胞相比，病毒很小，不能自行繁殖。冠狀病毒具有約30種蛋白質，而人類細胞則具有20,000種以上。

為了繞過這套有限的工具，該病毒巧妙地使人體抵禦自身，進入人體細胞的途徑通常被外部入侵者鎖定，但是冠狀病毒利用其自身的蛋白質（如鑰匙）打開這些“鎖”並進入人的細胞。

一旦進入內部，該病毒就會與細胞通常用於自身功能的蛋白質結合，從而劫持細胞並將其轉變為冠狀病毒工廠。隨著被感染細胞的資源和機制被改造以產生成千上萬種病毒，細胞開始死亡。

肺細胞特別容易受此侵害，因為它們表達大量SARS-CoV-2用於進入的“鎖定”蛋白。一個人的大量肺細胞死亡會導致與COVID-19相關的呼吸道症狀。

反擊有兩種方法。首先，藥物可能會攻擊病毒自身的蛋白質，從而阻止它們完成進入細胞或複製其遺傳物質等工作。這就是remdesivir（目前正在進行COVID-19臨床試驗的藥物）的工作方式。

這種方法的問題是病毒會隨著時間的推移發生變異和變化。將來，冠狀病毒可能以某種方式進化，致使像瑞德昔韋這樣的藥物失去作用。藥物和病毒之間的這種競賽，也正是每年都需要注射新的流感疫苗的原因。

或者，一種藥物可以通過阻止病毒蛋白與其所需的人蛋白相互作用來起作用。這種方法（實質上是保護宿主）與禁用病毒本身相比具有很大的優勢，因為人類細胞的變化速度並不快。一旦找到好藥，它就應該繼續起作用，這就是我們團隊所採用的方法。而且它還可以抵抗其他新興病毒。

學習病毒計劃

我們小組要做的第一件事是確定冠狀病毒賴以繁殖的細胞工廠的每個部分。我們需要找出病毒劫持了哪些蛋白質。

為此，我實驗室中的一個小組在人類細胞內進行了分子捕撈探險。他們使用的是附著有微小化學標簽的病毒蛋白，稱為“誘餌”。我們將這些誘餌放入實驗室生長的人體細胞中，然後將其拉出，以查看我們捕獲了什麽。

到3月2日，我們已經獲得了一部分冠狀病毒需要成長的人類蛋白質。這些是我們可以使用的第一個線索。一名團隊成員向我們的小組發送了一條消息：“第一次迭代，只有3個誘餌……接下來有5個誘餌來了。”

反擊

一旦獲得了病毒生存所需的分子靶標列表，該團隊的成員便開始尋找可能與這些靶標結合並阻止病毒利用它們複製的已知化合物。如果一種化合物可以阻止病毒在人體內複製，那麽感染就停止了。但是，不能簡單地隨意乾預細胞過程而不會潛在地傷害身體。我們的團隊需要確保我們鑒定出的化合物對人們安全且無毒。

傳統的方法是花費數百萬美元進行數年的臨床前研究和臨床試驗。但是，有一種快速且基本免費的方法：尋找經過FDA批準的20,000種已經過安全測試的藥物。也許在這麽大的清單中有一種藥物可以對抗冠狀病毒。

我們的化學家使用了大量的數據庫來將與之相互作用的已批準藥物和蛋白質與我們列出的蛋白質進行匹配。他們上周發現了10種候選藥物。例如，熱門產品之一是一種名為JQ1的抗癌藥物。雖然我們無法預測這種藥物可能如何影響病毒，但它很有可能會采取某些措施。通過測試，我們將知道這是否對患者有幫助。

面對全球邊境關閉的威脅，我們立即將這10種藥品的盒裝運往了世界上為數不多的使用實時冠狀病毒樣品的實驗室中的兩個：位於巴黎的巴斯德研究所和位於紐約的西奈山。到3月13日，這些藥物已在細胞中進測試，看它們是否能阻止病毒繁殖。

派遣

我們的團隊很快將向Mt. Mt.合作夥伴學習。西奈和巴斯德研究所是否前10種藥物中的任何一種均能抵抗SARS-CoV-2感染。同時，研究小組繼續用病毒誘餌捕魚，發現了冠狀病毒共同選擇的數百種其他人類蛋白質。我們即將在網上資料庫BioRxiv中發布結果。

好消息是，到目前為止，我們的團隊已經發現了50種與我們確定的人類蛋白質結合的藥物。如此龐大的數量使我充滿希望，我們將能夠找到一種治療COVID-19的藥物。如果我們找到經過批準的藥物甚至可以減慢病毒的進程，那麽醫生應該能夠迅速將其傳播給患者並挽救生命。