▎葯明康德/報導
1. 顯著減少甘油三酯，新葯抵達2b期主要終點
日前，專註於開發和推廣心臟代謝紊亂療法（包括血脂異常和非酒精性脂肪性肝炎[NASH]）的生物醫藥公司Gemphire Therapeutics宣布，新葯gemcabene已經抵達2b期臨床試驗INDIGO-1的主要終點，能降低基線血清甘油三酯（TG）> 500 mg/dL的嚴重高甘油三酯血症（SHTG）患者的TG。
SHTG是一種患者血清TG> 500 mg/dL的病症。TG水準過高可能增加心血管疾病和急性胰腺炎風險。由於高水準TG可導致器官衰竭，甚至危及生命。目前的療法受效力不足、藥物-藥物相互作用或副作用的限制，可能不足以達到治療目標。
Gemcabene是由Gemphire公司開發的first-in-class、每日一次的口服療法，可能適用於採用目前已批準療法（主要是他汀類藥物）但低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）或TG仍無法達到正常水準的患者。Gemcabene旨在提高血漿中VLDL的清除率，並抑製肝臟中膽固醇和TG的產生。
▲Gemcabene的臨床進展（圖片來源：Gemphire Therapeutics官方網站）
此次公布的INDIGO-1試驗是一項為期12周的劑量範圍、多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機研究。所有參加這項研究的患者也被告知維持心臟健康飲食和限制飲酒的重要性。患者被隨機分配接受：每日一次gemcabene 300 mg（n = 30）、gemcabene 600 mg（n = 30）或安慰劑（n = 31）治療。該研究的主要終點是從基線到研究結束的中位TG變化百分比（定義為第10周和第12周的平均值）。
結果顯示，接受gemcabene 600 mg治療的患者的中位TG顯著降低47％，抵達主要終點，而安慰劑組的這一數值為27％（p = 0.0063）。在研究結束時，gemcabene 600 mg治療組的中位血清TG水準為333 mg/dL，顯著低於安慰劑組的538 mg/dL（p = 0.0137）。接受gemcabene 600 mg治療也抵達了統計學顯著的次要終點，包括安慰劑校正的中位LDL-C下降（24％）、中位非HDL-C下降（16％）、中位VLDL-C下降（19％）、中位apoB下降（12％）、中位apoE下降（14％）、中位apoCIII下降（11％）和中位SAA下降（23％）（p < 0.05）。並且，沒有觀察到與使用gemcabene相關的不良事件和嚴重不良事件。
2. 25年來首款B肝疫苗獲FDA批準：2018年美國上市
Dynavax公司近日宣布，其乙型肝炎疫苗HEPLISAV-B獲得美國FDA批準，用於預防所有已知B肝病毒亞型引起的18歲以上成人感染。HEPLISAV-B是美國25年來首款新B肝疫苗，同時也是唯一一個用於成人的雙劑量B肝疫苗。
據估計，全世界約有4億人患有慢性B肝，每年有超過78萬人死於B肝併發症，包括肝硬化和肝癌。B肝尚無治癒的方法，但可以通過疫苗預防感染B肝病毒（HBV）。美國疾病控制與預防中心（CDC）建議因工作、生活方式、生活環境等因素而容易感染HBV的高危人群接種疫苗。目前的B肝疫苗需要在六個月內注射三次，但有近一半的成年人未能在一年內完成全部疫苗注射。如果有一款接種更便捷的疫苗，將能大大提高B肝疫苗的有效接種率。
HEPLISAV-B是一款將B肝表面抗原與Dynavax專有的Toll樣受體（TLR）9激動劑相結合的成人B肝疫苗，可增強免疫應答。它只需要在一個月內注射兩次，在更短時間內以更少的注射次數完成B肝疫苗接種。
此次HEPLISAV-B的獲批是基於三項3期非劣效性臨床試驗的數據。試驗包括近一萬名接種了HEPLISAV-B的成年參與者，旨在比較在一個月內接種兩次HEPLISAV-B和在六個月內接種三次Engerix-B（葛蘭素史克的B肝疫苗）的效果。來自包含了6665名參與者的試驗結果顯示，HEPLISAV-B的保護率為95%，顯著高於Engerix-B的81%。在一個有961例2型糖尿病患者的亞組分析中，HEPLISAV-B的保護率達到90%，顯著高於Engerix-B的65%。在所有三項試驗中，最常見的局部反應是注射部位疼痛（23%-39%），最常見的全身反應是疲勞（11%-17%）和頭痛（8%-17%）。HEPLISAV-B預計將於2018年第一季度在美國上市。
3. 腸道菌群標誌物有望預測肝病
新研究顯示，人體腸道細菌產生的化合物或可用於檢測處於早期階段的肝臟疾病。來自倫敦帝國理工學院（Imperial College London），赫羅納大學 （University of Girona），羅馬大學（University of Rome Tor Vergata ）以及INSERM in Toulouse的團隊研究了早期非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）與消化道微生物組之間的聯繫，結果顯示，這些微生物產生的化學副產物有可能被用作疾病的早期預警信號，它們可以用簡單的血檢來檢測。相關論文發表在《自然》子刊《Nature Medicine》上。
NAFLD由脂肪在肝臟中積累導致，可導致瘢痕和肝硬化，並增加肝功能衰竭和癌症的風險。脂肪肝還會增加2型糖尿病和心血管疾病的風險。據估計，三分之一的成年人可能具有早期階段的NAFLD，但在疾病進展之前沒有或者很少有癥狀呈現。血液檢查和超聲波掃描這些診斷技術只有在已經存在明顯的肝損傷時才查得到，那時已經延誤了治療時機。
▲研究負責人Lesley Hoyles博士（圖片來源：帝國理工學院）
在這項研究中，研究者發現了一種由腸道菌群產生的名為苯乙酸（PAA）的化合物在血液中的水準與NAFLD的早期發作有關，讓PAA有潛力成為NAFLD的臨床檢測生物標記物。研究小組從100名具有脂肪肝的肥胖女性身上提取了血液、肝臟組織活檢、尿液和糞便等樣品，並將其與健康患者的樣品進行比較尋找差異。他們發現，脂肪肝患者的PAA水準增加，而且PAA的水準與肝臟中脂肪積累密切相關。PAA是種由腸道細菌產生的化合物，它們可以分解氨基酸作為食物。
動物實驗顯示，給健康小鼠施用PAA會導致脂肪在肝臟中積聚。他們還發現，從脂肪肝患者身上取一小塊含有腸道微生物的糞便樣本，將其移植到已經用抗生素清除腸道微生物的小鼠腸道中，會導致動物發育出脂肪肝。這顯示PAA和腸道微生物與脂肪肝之間有值得關注的聯繫。
然而，研究人員強調，尚不清楚PAA是否與疾病直接相關，或者它們的增加是否與細菌平衡的臨界點相關，還需要進行更多工作來探索這些聯繫。該研究主導者，帝國理工學院的Lesley Hoyles博士解釋說：「據科學文獻報導，許多疾病中的微生物組都發生了變化。但它可能是"雞和蛋"的情況，也並不一定是因果關係。」
參考資料
[1]Gemcabene Meets Primary Endpoint in INDIGO-1 Study of Severe Hypertriglyceridemia (SHTG) Patients
[2]Dynavax Presents Analysis of Data for Participants Aged 60 to 70 with Diabetes from its Phase 3 Trial of HEPLISAV-B?
[3]Gut bacteria markers could be a "smoking gun" for liver disease
[4]Molecular phenomics and metagenomics of hepatic steatosis in non-diabetic obese women
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