慢性B肝病毒感染是肝髒疾病和肝細胞癌的主要原因。缺氧誘導因子(hfs)是炎症標誌，也是肝髒免疫和代謝的關鍵調節因子，但它們在HBV複製中機制作用尚不清楚。HBV在天然的缺氧器官肝髒內的肝細胞中複製，然而，大多數研究是在大氣氧條件下進行，而在大氣氧條件下，低氧誘導因子（hif）是無活性的，因此，近期科學家研究並揭示了hif在調節HBV複製中的作用。
B肝新策略線索，多國科學家闡述，低氧誘導因子調節意義
英國牛津大學納菲爾德醫學院、中國醫學科學院牛津研究所(COI)等研究人員介紹，我們通過細胞培養、動物模型、人體組織和藥理藥物抑製hif-proyl羥化酶，研究了缺氧對HBV生命周期的影響。結果表明，在低氧下培養基於肝細胞的模型系統中，發現了hif在結合HBVDNA和激活基礎核心啟動子方向的新作用，可導致前基因組RNA和新生HBV顆粒分泌增加。
本實驗的肝病毒科所有靈長類成員，存在的缺氧反應元素，突出了hif在調節這一病毒家族中的進化保守作用。在調節HBV轉錄中作用表明，這種病毒已經進化到利用hif信號通路在肝髒低氧環境中持續存在。我們的研究表明，在研究HBV-宿主相互作用時，考慮氧氣供應的重要性，這一發現為更好地理解和治療慢性HBV感染提供了創新途徑。
HBV是肝病毒科成員，通過共價閉合環狀DNA（cccDNA）基因組的外排體複製。cccDNA，已被稱為病毒小染色體，其中基因表達受到DNA甲基化、宿主RNA聚合酶II和轉錄因子的調控。病毒複製主要取決於cccDNA庫的大小及其轉錄活性，宿主因子如肝細胞核因子4α (HNF4α)，已有被報導調控HBV複製。明確調節HBV pgRNA發生和半衰期的宿主因子作用，將增加我們對B肝病毒生命周期的理解和抗病毒藥物設計。
為了研究hif在HBV生命周期中的作用，首先評估了病毒基因組是否編碼HREs。從HBV數據庫中篩選> 7000個HBV序列，發現了增強子I(1236-1240)內的HREs和增強子I和II之間的反義基序(EnhI/II)(1604-1599)。肝病毒科NCBI參照基因組分析顯示，除HBV H基因型外，所有人類、高等靈長類和土撥鼠病毒，都編碼這兩個基序。
猴子、蝙蝠、齧齒動物和鳥類病毒基因組缺乏這些基序，這表明hif在調節這個家族的靈長類成員中，扮演了保守進化角色。本研究人員為了評估這一假設，使用授權的PHD抑製劑FG-4592 (Roxadustat)穩定HIF的表達。由於HIFα亞型表達在不同的細胞類型中存在差異，發現FG-4592可以誘導肝癌HepG2細胞中，HIF-1α和HIF-2α的表達。
用編碼EnhI/II和基礎核心啟動子(HBV-Luc)的質粒轉染HepG2細胞或對照hr -熒光素酶顯示，FG-4592誘導了兩個報告基因顯著的、時間依賴性的激活。以往，大多數HBV的體外複製研究都是在大氣氧水準（18%）下進行，而hif是不活躍的，因此它們在病毒複製中的作用被忽視了。本研究人員介紹，我們評估了hif信號對HBV複製的影響，並揭示了hif在激活病毒轉錄方向的積極意義，這可能在未來，為HBV新的治療策略提供新線索。
本研究有幾個亮點值得關注，靈長類肝病毒科編碼保守的缺氧反應。缺氧引導因子結合HBVDNA，並激活基礎核心啟動子。低氧誘導因子和低氧藥理學穩定性，增加HBV轉錄和粒子發生。敲除研究表明，HIF-1α和HIF-2α在調節HBV轉錄中的作用，為沉默HBV cccDNA提供新治療方法。上述研究背景、方法和結論，已於2021年1月29日發表在Journal of Hepatology上。
研究部門包括英國牛津大學納菲爾德醫學院、中國醫學科學院牛津研究所(COI)、德國慕尼黑Technische病毒學研究所、德國感染研究中心(DZIF)、意大利諾瓦拉轉化醫學系、英國伯明翰大學炎症與免疫治療研究所、法國斯特拉斯堡病毒病研究所、德國海德堡癌症研究中心(DKFZ)慢性炎症與癌症研究室、英國劍橋大學劍橋醫學研究所、英國牛津大學腫瘤學系，牛津放射腫瘤研究所。返回搜狐，查看更多
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