如何提高肺癌免疫治療二線療效？王潔教授提出4項策略

CSCO肺癌免疫治療專場——如何提高免疫治療有效率。

作者丨Chemo

來源丨醫學界腫瘤頻道

9月下旬，CSCO年會於廈門國際會議中心盛大召開。在肺癌免疫治療專場中，來自中國醫學科學院腫瘤醫院的王潔教授分享了專題：如何提高免疫檢查點抑製劑二線治療的療效。隨著納武利尤單抗獲批用於EGFR/ALK陰性的晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）二線治療，這一專題解讀似乎來得十分應景。

十多年來，隨著靶向治療及其他治療手段的進步，NSCLC的總體生存狀況得到了一定提升。美國SEER資料庫最新數據顯示^[1]，NSCLC總體5年生存率達到了18.6%，但對於發生遠處轉移的晚期NSCLC患者，5年生存率仍然僅有4.7%。而免疫治療出現後，這一局面被打破，晚期NSCLC的5年生存率首次提高到了16%^[2]，相比4.7%翻了近三倍。不同於直接殺傷腫瘤細胞的傳統腫瘤治療手段，免疫檢查點抑製劑是利用機體自身的免疫系統殺傷腫瘤。

一方面，抗腫瘤免疫應答通過持續識別和記憶腫瘤抗原，隨時間不短增強和擴大。
另一方面，隨著免疫應答的擴大，一些細胞毒性T細胞分化為成熟記憶T細胞。即使在原始抗原刺激不存在時，這些細胞依然能夠提供長期免疫記憶保護。

儘管免疫治療相比傳統療法，顯著改善了患者的總生存狀況，但仍然有一個問題不可迴避，即免疫檢查點抑製劑單葯總體響應率偏低。

圖1

從上面這張圖我們看到，除了Keynote 024研究中，帕博利珠單抗在PD-L1表達率≥50%的NSCLC患者中，客觀緩解率（ORR）達到了44.8%，其餘研究中，免疫檢查點抑製劑的ORR幾乎都徘徊在20%以下。

那麼，該如何提高免疫檢查點抑製劑二線治療的療效呢？

一

利用生物標記物精準識別獲益人群

免疫治療中生物標記物（biomarker）的概念，儘管被提出不過兩三年，但已經漸漸為大家所熟知，包括PD-L1、TMB、CD8+ T細胞密度、TCR序列分析等，但需要指出的是，任何單一的生物標記物用於指導免疫治療均具有局限性，「多重」生物標記物是未來的發展方向。

PD-L1

PD-L1的表達是最為大家熟知的免疫治療biomarker之一，下面這張表回顧性地總結了CheckMate 017^[3]、CheckMate 057^[3]、Keynote 010^[4]、OAK^[5]研究中，PD-1/PD-L1單抗二線治療晚期NSCLC基於PD-L1表達的總生存（OS）數據。

圖2

可以發現，在非鱗狀NSCLC中，PD-L1表達率越高，患者OS獲益越顯著；而在鱗狀NSCLC中，PD-L1表達率似乎對患者OS獲益指導意義不強，仍需要尋找新的biomarker。

腫瘤突變負荷（TMB）

TMB是另一個廣受關注的biomarker。下圖中，2015年發表於Science的研究和2017年發表於NEJM的CheckMate 026研究^[6]分別探討了TMB與免疫治療療效之間的關係。

圖3

從無進展生存（PFS）曲線走勢可以看出，TMB與免疫抑製劑單葯二線療效在NSCLC中存在顯著相關性。相比低TMB（﹤10 Mutations/Mb）的患者，高TMB（≥10 Mutations/Mb）的患者接受免疫檢查點抑製劑單葯治療中位PFS顯著延長。

圖4同樣在免疫聯合化療中，高TMB（≥10 Mutations/Mb）的患者獲益也更顯著^[7]。1年PFS率顯著高於低TMB患者。

然而又一個問題出現了，並非所有的患者都能夠進行TMB檢測。在CheckMate 026研究中，有42%的標本不符合TMB檢測要求。我們知道，晚期肺癌中常規的免疫組化、EGFR、ALK的檢測都需要腫瘤組織，而TMB檢測對腫瘤組織的獲取量和品質要求都比較高，尤其在二線、三線治療，重復活檢變得更加困難。

隨著技術的進步，除了組織標誌物，血液標誌物、影像標誌物也逐漸得到發展，血液和影像標誌物均無創、樣本易獲得、且可以動態監測。

圖5分析血液TMB（bTMB）和組織TMB（tTMB）的一致性發現^[8]，在TMB≥30的組織和血液樣本中，有1/3的變異資訊隻來自於血液，1/4的變異資訊隻來源於組織，剩下的同時來自於血液和組織。也就是說，bTMB與tTMB具有較好的一致性。但需要知道的是，bTMB仍存在一定的局限性，並不總是能夠預測免疫治療的療效，研究顯示，bTMB對阿特珠單抗的OS預測幾乎沒有作用^[8]。且關於bTMB檢測，仍有很多問題需要解答：

到底需要多大的panel：基因數/Panel Size的優化？
選擇納入哪些基因：基因的選擇對計算TMB有影響嗎？
哪些變異形式應該納入：演算法的優化，例如同義突變及indel？
應該進行基於panel的bTMB與基於WES組織TMB對比。
需要在ICB治療組中進行bTMB預測價值的分析。

二

火眼金睛，早期識別假性進展、超進展

假性進展的鑒別

假性進展是免疫治療的一項獨特反應模式，表現為腫瘤負荷增大，但患者可以獲益從而達到客觀緩解或疾病穩定。出現假性進展原因主要有：當淋巴細胞浸潤腫瘤時，腫塊可能表現為增大或新病灶出現；另外達到適應性免疫反應需要一定時間，假性進展可能表現為腫瘤持續增長直至達到一定程度的緩解。

圖6

所以對於免疫治療中，出現腫瘤增大的患者，不要急著停葯，需先評估患者的系統癥狀和PS評分，如果患者癥狀穩定或改善，提示可能為假性進展。

此外，假性進展的鑒別可以藉助ctDNA動態監測。如果ctDNA含量表現為隨治療下降，則可能為假性進展。

圖7如上圖，今年發表於JAMA Oncology的這項研究中^[9]，共125例轉移性黑色素瘤患者接受了PD-1單抗治療，其中29例患者觀察到疾病進展（PD），對29例患者進行ctDNA分析（從基線開始到治療12周的動態變化）發現，20例患者為PD，9例患者為假性進展。另外，血清IL-8的動態監測也可輔助鑒別假性進展。血清IL-8下降提示假性進展，血清IL-8升高則更傾向於真性進展^[10]。

超進展

超進展（HPD）也是免疫治療中比較特殊的表現。目前HPD還沒有比較公認的定義，一些研究認為：根據RECIST標準，與基線相比，治療期間首次評估療效時腫瘤生長速率≥基線的兩倍的增加為HPD。

HPD並不是免疫治療特有，在crizotinib、sorafenib、及vemurafenib等TKI治療後，也觀察到超速進展。

圖8

目前的研究發現，HPD與年齡存在顯著相關性，19%的HPD患者年齡≥65歲。HPD與腫瘤負荷、治療線數無相關性，PD-1抑製劑和PD-L1抑製劑在HPD上無明顯差異。另外有研究觀察到，出現HPD的患者多存在MDM2基因擴增。

基於以上證據，我們可以在免疫治療過程中通過監測基因突變、關注HPD高風險人群，從而做到未雨綢繆，防止HPD突髮狀況。

三

探尋合適的治療時間

關於免疫治療的持續時間，目前的研究表明，1年的療效不如2年。

CA209-003和KeyNote-010研究表明：PD-1抑製劑治療2年後停葯，大部分患者仍在持續應答。免疫治療的治療時間是2年還是持續治療，目前尚沒有定論。

四

進一步探索聯合策略

目前，免疫治療二線都是單葯，對於PS評分較好的患者，或許可以考慮聯合治療。

另外對於驅動基因陽性、一線靶向治療後耐葯的患者，以及突變負荷高、突變混亂，沒有較好靶向治療對策的患者，也可能是免疫治療的合適人群。

總結

目前仍有約60%的NSCLC患者治療手段非常有限，生存預後不理想；
多種PD-1/PD-L1抑製劑已經成為新二線NSCLC治療標準；
未來通過biomarker的研究精準識別獲益人群以促進二線免疫治療的療效；
精細化的分層基礎上的合理的聯合策略是未來的探索方向。

參考文獻

[1] Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER) stat Fact Sheets: Lung and Bronchus cancer. Available at: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html.Accessed June, 2018

[2] Scott Gettinger, et al. J Clin Oncol. 2018; Mar 23:JCO2017770412.

[3] Leora Horn, er al. J Clin Oncol. 2017;35:3924-3933.

[4] Roy S Herbst, et al. Lancet 2016;387: 1540-50.

[5] Rittmeyer A, et al. Lancet 2017;389:255-265.

[6] N Engl J Med. 2017 Jun 22;376(25):2415-2426.

[7] N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2093-2104.

[8] Nat Med. 2018 Aug 6. doi: 10.1038/s41591-018-0134-3.

[9] JAMA Oncol. 2018 Feb 8:el175332.

[10] Ann Oncol. 2017 Aug 1;28(8):1988-1995.