哺乳期抗甲狀腺藥物的科學使用方法？

2018年 2 月 9 日，國家食品藥品監督管理局發布了關於修訂甲巰咪唑(MMI)片說明書的公告(2018 年第 17 號)。在該公告中，提出了哺乳期婦女禁用和孕婦慎用 MMI。該提法一經問世，引發了臨床醫生的高度關注和熱議。

事實上，妊娠期和哺乳期抗甲狀腺藥物(ATD)的使用，一直是內分泌科、婦產科和兒科醫師極為關注的臨床問題。長久以來，由於認為乳汁中 ATD 濃度足夠影響新生兒甲狀腺功能，故不建議哺乳期使用 ATD 治療 Graves 甲亢。隨著循證醫學證據的不斷積累，中華醫學會內分泌學會、美國甲狀腺學會、歐洲甲狀腺學會都曾發布指南，討論過哺乳期 ATD 的使用。因此，當我國食品藥品監督管理總局提出對 MMI 說明書的更改，需要我們重新梳理和明確 ATD 在哺乳期女性 Graves 甲亢治療中的安全性。

哺乳期使用 ATD 安全性的證據

MMI 和丙硫氧嘧啶(PTU)是最為常見的 ATD，也是妊娠和哺乳期 Graves 甲亢最主要甚至是唯一的治療措施。近年公開發表的文獻及指南都支持，安全劑量的 MMI 和 PTU 可適用於哺乳期的 Graves 甲亢女性。

對哺乳期 ATD 使用的擔心，主要源自於哺乳母親服用的 ATD 可有少量經乳汁進入嬰兒體內，可能引起嬰兒甲減，繼而引起神經系統和骨骼發育遲緩。現代研究證明，80%～90% 的 PTU 與血漿白蛋白結合，僅有約 0.025% 的 PTU 進入乳汁，乳汁/血漿濃度比為 0.1，而 MMI 在血液中主要以遊離形式存在，乳汁/血漿濃度比為 1，服藥後約 0.1%～0.2% 進入乳汁。

因此，理論上，如哺乳母親服用了 PTU 600 mg/d 或 MMI 40 mg/d，其 4 kg 的嬰兒將分別通過乳汁攝入了 149 ug/d 的 PTU、70 ug/d 的 MMI，相當於一個 70 kg 的成人分別服用了 3 mg/d 的 PTU、1 ~ 2 mg/d 的 MMI。如果在服藥後 2 小時哺乳，檢測嬰兒體內 MMI 的血葯濃度為<0.03 μg/ml，遠遠低於其有效血葯濃度。

逐漸積累的臨床證據表明，使用 PTU 或 MMI 治療的母親哺乳後，並不會影響幼兒的甲狀腺功能、智力和生長髮育。一項樣本量相對較大的研究在產後 48、74 個月時，比較了母親曾在哺乳期服用 ATD 治療的兒童與對照組兒童的 IQ、生長髮育，結果發現，兩組無顯著差異。

Graves 甲亢哺乳期的 ATD 治療

儘管目前研究都表明，哺乳期 ATD 治療對嬰兒較為安全，但此類研究樣本量都偏小。同時，PTU 存在肝毒性風險，即使很小劑量，亦可能誘發嬰兒嚴重的肝損傷。因此，不管是國內還是美國或歐洲的相關指南都推薦，MMI 是哺乳女性 Graves 甲亢的一線用藥，並推薦了最大安全劑量。

2012 年，中華醫學會內分泌學分會等發布的《中國妊娠和產後甲狀腺疾病診治指南》推薦，哺乳期間適量服用 ATD 是安全的，首選 MMI， 20～30 mg/天對母嬰均較為安全，PTU 可作為二線藥物。

2017 年，美國甲狀腺學會(ATA)對曾在 2011 年發布的《妊娠期及產後甲狀腺疾病診斷和管理指南》進行更新，詳細分析了哺乳期 ATD 治療的相關研究後提出，對於哺乳期女性，MMI(≤ 20 mg/d)或 PTU(≤ 450 mg/d)均可安全用於治療 Graves 甲亢。並強調，考慮 MMI 和 PTU 均可通過乳汁，因此應採用最低的有效藥物劑量。考慮哺乳母親服用 ATD 治療不影響新生兒甲狀腺功能，因此並不推薦常規對這種情況下的新生兒進行甲狀腺功能監測，但應監測其生長髮育。

2018 年歐洲甲狀腺協會推出的《Graves 甲亢管理指南》同樣支持哺乳期可以使用 ATD，且首選 MMI，MMI 劑量 < 20 mg/d 或 PTU 劑量 < 250 mg/d 時對母嬰都較為安全。

故事的尾聲

基於新的研究證據和國內外指南的推薦，藥品評價中心及國家藥品監督管理局藥品審評中心經過重新評價後，修訂了哺乳期婦女用藥條款。因此，2018 年 8 月新版甲巰咪唑(賽治)說明書中推薦，在 MMI 治療期間，可以進行哺乳，推薦 MMI 劑量 ≤ 10 mg/d，但不能同時進行甲狀腺激素替代治療(即「阻斷+替代療法」)。但這一推薦劑量仍小於各類指南的推薦。與此同時，PTU 的說明書中仍註明「哺乳期婦女禁用」。因此，臨床醫師對哺乳期的 ATD 使用仍應保持謹慎。

困擾臨床醫生的是，在保障母嬰健康的同時，哺乳期 ATD 治療是否可具有更多的藥物選擇、更大範圍的劑量調整，仍需要結合更多的研究證據和更多深入的思考和討論。在不久的將來，《中國妊娠期和產後甲狀腺疾病診治指南(2018 年修訂版)》即將問世，相信能夠幫助我們解答這些困惑。