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腫瘤快報 | 兒童白血病用這個葯更高效

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兒童急性髓系白血病還缺乏效力高毒性低的藥物。JCO 於 6 月 27 日公布了 AML08 研究,試圖明確誘導緩解階段,氯法拉濱是否可以替代蒽環和依託泊甙[5]

結果證實氯法拉濱聯合阿糖胞苷可以降低急性髓系白血病患兒蒽環和依託泊甙的使用,並可能能夠降低心肌病和治療相關癌症的發生率。

入組 285 名患者,262 名隨機接受氯法拉濱和阿糖胞苷(Clo+AraC,n = 129)或大劑量阿糖胞苷,柔紅霉素和依託泊甙(HD-ADE,n = 133)治療作為誘導 I。誘導 II 為低劑量 ADE 單用或聯合索拉非尼或伏立諾他治療。鞏固治療包括 2-3 程化療或造血乾細胞移植。第一誘導緩解的 22 天基因異常和最小殘留病灶(MRD)水準決定最終風險分層。首要終點是 22 天的 MRD。

2 周期治療後,263/285 名(92.3%)患者達到 CR;誘導失敗包括 4 例早期死亡和 15 例藥物抵抗。兩組的第 22 天 MRD 陽性率分別是 47% 和 35%(OR 1.86;P = 0.04)。兩組的 3 年無事件生存率分別是 52.9% vs 52.4%(P = 0.94),OS 率分別是 74.8% vs 64.6%(P = 0.1),沒有顯著差異。

睡眠與乳腺癌關係揭秘

BMJ 於 6 月 26 日刊登一項研究,探索了睡眠特徵與乳腺癌風險的關係[1]

研究表明晨型睡眠對於乳腺癌具有保護作用,而睡眠時間增加可導致乳腺癌風險升高。失眠對於乳腺癌的作用則不確定。

對 156848 名女性(其中 7784 名診斷為乳腺癌)行多變數回歸和孟德爾隨機(MR)分析,122977 例乳腺癌和 105974 例對照行 MR 分析。記錄研究對象自我彙報睡眠類型(清晨或傍晚型),失眠癥狀和睡眠持續時間,以及和睡眠特徵相關的遺傳變數。

晨型睡眠和乳腺癌風險呈負相關(HR 0.95),而睡眠持續時間和失眠癥狀沒有明顯相關性。

使用和睡眠類型相關的 341 個單核苷酸多態性(SNPs),91 個和睡眠持續時間相關的 SNPs,57 個和失眠癥狀相關 SNPs 行單樣本 MR 分析,提供了晨型睡眠對於乳腺癌保護作用的證據,而睡眠持續時間和失眠癥狀的預測不準確。雙樣本 MR 支持晨型睡眠的保護作用,而睡眠持續時間增加對乳腺癌風險具有不良作用(1.19),失眠癥狀的作用不穩定。

如何優化瑞戈非尼劑量方案?

瑞戈非尼為難治性轉移性結直腸癌患者帶來生存優勢,但是不良反應限制了其應用。ReDOS 研究評估了瑞戈非尼兩種劑量方案的安全性和活性,結果於 6 月 28 日發表於 Lancet Oncol[2]

劑量遞增方案被證實是優化瑞戈非尼使用的替代方案,不良事件發生率更低,而療效與標準劑量類似,結果支持該方案用於臨床實踐。

納入對之前包括 EGFR 抑製劑在內的標準治療難治的轉移性結直腸腺癌患者。患者隨機(1:1)分配至兩個瑞戈非尼劑量組中:劑量遞增組(起始劑量 80 mg/d,每周遞增 40 mg,直至 160 mg/d,d1-21,Q28d)或標準劑量組(160 mg/d,d1-21,Q28d)。首要終點是開始第 3 周期治療的患者比例。

123 名患者隨機,116 名可評估,劑量遞增組 54 名,標準劑量組 62 名。中位隨訪 1.18 年,研究達到首要終點:劑量遞增組 23/54 名(43%)患者開始第 3 周期治療,而標準劑量組 16/62 名(25%)患者開始第 3 周期治療。

最常見 3-4 級不良事件是乏力(13% vs 18%),手足皮膚反應(15% vs 16%),腹痛(17% vs 6%)和高血壓(7% vs 15%)。14 名患者發生藥物相關嚴重不良事件,兩組分別是 6 名和 8 名。標準劑量組 1 名患者可能發生治療相關死亡(心梗)。

新型抗 HER2 偶聯藥物頗具潛力

Trastuzumab duocarmazine 是一種新型 HER2 靶向的抗體偶聯藥物,其第一個人體研究評估了實體瘤治療的安全性和活性,結果發表在 6 月 27 日的 Lancet Oncol 上[3]

Trastuzumab duocarmazine 在表達 HER2 的轉移性腫瘤患者中顯示出顯著療效,其中包括 HER2 陽性 T-DM1 耐葯和 HER2 低表達乳腺癌患者,且安全性可控。藥物治療 HER2 陽性乳腺癌的研究正在進行中。

這是一項 1 期劑量遞增和擴展研究。劑量遞增隊列包括對標準治療難治的具有不同 HER2 狀態的晚期實體瘤患者,劑量擴展隊列包括 HER2 至少 1+的乳腺癌,胃癌等患者。

劑量遞增隊列中,trastuzumab duocarmazine 劑量 0.3 mg/kg 到 2.4 mg/kg d1 Q21d(3+3 設計)。劑量遞增階段的首要終點是安全性和確定 2 期推薦劑量。劑量擴展階段的首要終點是達到客觀反應的患者比例。

劑量遞增階段入組 39 名患者,劑量擴展階段入組 146 名患者。最高劑量(2.4 mg/kg)發生 1 例劑量限制性毒性反應(死於肺炎)。推薦 2 期劑量為 1.2 mg/kg。劑量擴展階段,治療相關嚴重不良事件發生率 11%,3 級不良事件發生率 7%,沒有治療相關死亡。

在乳腺癌劑量擴展隊列,48 名 HER2 陽性可評估患者中,33% 達到客觀反應。9/32 名(28%)HER2 低表達、激素受體陽性乳腺癌和 6/15(40%)HER2 低表達、激素受體陰性乳腺癌患者達到客觀反應。另外 1/16 名(6%)胃癌,4/16 名(25%)尿路上皮癌,5/13 名(39%)子宮內膜癌患者達到客觀反應。

降低術後放療(PORT)劑量可以降低毒性,改善生活質量。JCO 刊登一項 II 期研究,探索了術後頸部病理陰性(PN0)的頭頸部鱗癌患者是否可以省略頸部放療以降低劑量[4]

隨訪近 5 年發現,省略 PN0 頸部 PORT 後,未放療頸部具有良好的局部控制率,且沒有長期不良事件發生。

納入術後頸部 PN0 且具有高危因素需要行原發灶和/或受累頸部 PORT 的頭頸部鱗癌患者。首要終點是頸部未放療區的疾病控制率超過 90%。

評估 72 名患者,其中 67 名為 III/IV 期疾病,71% 腫瘤累及或超過中線。沒有患者行對側頸部 PORT。17 名(24%)僅行原發病灶治療。

中位隨訪 53 個月,2 名患者在 PN0 未放療頸部治療失敗;同時局部治療失敗。未放療頸部控制率為 97%。5 年局部控制率,區域控制率,PFS 率和 OS 率分別是 84%,93%,60% 和 64%。PORT 後 12 個月和 24 個月的生活質量和基線相比沒有顯著差異。

阿比特龍聯合潑尼松可用於治療轉移性去勢抵抗攝護腺癌(mCRPC)和初治的高危轉移性去勢敏感攝護腺癌,但聯合激素的最佳方案還不清楚。6 月 27 日,JAMA Oncol 刊登了對比 4 種激素方案的 2 期研究以期回答這一問題[6]

最終,阿比特龍聯合潑尼松 5 mg Bid 或地塞米松 0.5 mg Qd 方案達到首要終點,未發生鹽皮質激素過剩問題。阿比特龍聯合地塞米松似乎活性最佳,但是和不良代謝結果相關。

164 名 mCRPC 男性隨機(1:1:1:1)接受以下 4 種乾預中的一種:阿比特龍 1000 mg Qd 聯合潑尼松 5 mg Bid(n = 41),5 mg Qd(n = 41),2.5 mg Bid(n = 40),或地塞米松 0.5 mg Qd(n = 42)。首要終點是治療 24 周(6 周期)不發生鹽皮質激素過剩(≥ 1 級低鉀血症或 ≥ 2 級高血壓)。

164 名患者中,每種方案分別有 24/34(70.6%),14/38(36.8%),21/35(60.0%)和 26/37(70.3%)沒有發生鹽皮質激素過剩。8 周後,潑尼松 2.5 mg Bid 和 5 mg Qd 方案的血漿腎上腺皮質激素和尿鹽皮質激素代謝物更高。

不論糖皮質激素方案,未達到首要終點的患者的尿糖皮質激素代謝物水準似乎更低。潑尼松組的總的瘦體重降低,而潑尼松 5 mg Bid 和地塞米松組的總體脂增加。在地塞米松組,血漿胰島素和胰島素抵抗增加,而總骨密度降低。

四組的中位 PFS 分別是 18.5 個月,15.3 個月,12.8 個月和 26.6 個月。

題圖:站酷海洛 plus

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參考文獻:

1 Richmond RC et al. Investigating causal relations between sleep traits and risk of breast cancer in women: mendelian randomisation study. BMJ 2019 Jun 26

2 Bekaii-Saab TS et al. Regorafenib dose-optimisation in patients with refractory metastatic colorectal cancer (ReDOS): a randomised, multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2019 Jun 28

3 Banerji U et al. Trastuzumab duocarmazine in locally advanced and metastatic solid tumours and HER2-expressing breast cancer: a phase 1 dose-escalation and dose-expansion study. Lancet Oncol 2019 Jun 27

4 Contreras JA et al. Eliminating Postoperative Radiation to the Pathologically Node-Negative Neck: Long-Term Results of a Prospective Phase II Study. J Clin Oncol 2019 Jun 27

5 Rubnitz JE et al. Clofarabine Can Replace Anthracyclines and Etoposide in Remission Induction Therapy for Childhood Acute Myeloid Leukemia: The AML08 Multicenter, Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 2019 Jun 27

6 Attard G et al. Assessment of the Safety of Glucocorticoid Regimens in Combination With Abiraterone Acetate: A Randomized, Open-Label Phase 2 Study. JAMA Oncol 2019 Jun 27


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