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別再狹隘!癌症精準醫學遠比你想像強大

[ 億歐導讀 ] 關鍵一點在於,精準醫學不僅僅是精準的捕捉基因突變。它可能沒那麼高技術含量,可能適用於癌症以外的其他疾病。在骨科中,精準醫學可能是發現肩部骨折的突變,預測傳統肩部手術對這些患者不會成功。

幾周前,在我去參加癌症和精準醫學會議的路上,我想到Saul Steinberg在《紐約客》封面的插圖「View From Ninth Avenue」。這幅畫描繪了從一個典型的紐約人的眼睛看到的世界地圖。我們好像站在紐約第九大道的某個地方,朝水那邊望去。第十大道上到處都是行人和車輛。哈德遜河是一個灰藍色的條帶。

但是世界上的其他地方都消失了——不相乾的,無關緊要的,像芝麻掉在餅上。堪薩斯城、芝加哥、拉斯維加斯和洛杉磯是地平線上的閃光點。有一條水域表示太平洋,還有一些遙遠的國家:日本、中國、俄羅斯。整幅畫就像是一個自戀和固執己見的笑話:紐約人的世界從紐約開始和結束。

2000年代中期,我有時感覺到,癌症醫學好像正在從自己的第九大道觀看世界。我們的願望被基因組學主導——新發現的對細胞基因組進行測序的能力(「基因組」是指存在於生物體或細胞中的全套遺傳物質)。

當然,癌症一般是由基因突變驅動異常細胞生長而引起(細胞生理學的其他特徵,如細胞的代謝和存活也受到影響)。通過鑒定癌細胞中的突變基因,按這個邏輯,我們設計殺死細胞的新方法。因為對於個體患者的突變是獨特的——某個女性的乳腺癌可能有12個基因突變,而另一個乳腺癌患者可能是不同的16個基因有突變——我們將「個體化」癌症藥物給予患者,從而大大提高了治療的有效性。

這種想法有令人振奮的記錄。在2000年代,一種名為赫賽汀(Herceptin)的藥物被證明對乳腺癌患者有效,但前提是癌細胞攜帶HER-2基因遺傳突變。另一種藥物格列衛(Gleevec)只有在腫瘤細胞具有BCR-ABL基因突變或c-kit基因突變時才起作用。在我們的許多基因組信徒的頭腦中,癌症問題已經變成了一個相當簡單,可擴展的演算法:找到患者的突變,並將這些突變與藥物相匹配。所有其他變數——癌細胞存在的細胞環境,癌症周圍的代謝和激素環境,或者是癌細胞周圍的人體——可能是不相關的遙遠的點:(就像那幅畫上的)日本,中國,俄羅斯。

為了實現基因突變指導治療,研究人員開始了兩種試驗。第一種被稱為「籃子試驗(basket trial)」,含有相同突變的不同類型的癌症(例如肺癌,乳腺癌和胃癌)用相同的藥物治療——本質上,是把基因水準上相似的癌症放進同一個「籃子」。與「籃子試驗」相反的是「雨傘試驗」。一種癌症——例如肺癌或黑色素瘤——根據基因突變分為不同的亞型,並且每種亞型都用不同的靶向藥物治療。在常見的傘(肺癌)下——攜帶不同基因突變的腫瘤將用完全不同的藥物進行治療。

籃子試驗有些效果。2015年發表了一項具有裡程碑意義的研究,122名患有幾種不同類型癌症(肺癌,結腸癌,甲狀腺癌)的患者具有相同的基因突變,因此使用相同的藥物vemurafenib治療。這種藥物在某些癌症中起作用——在肺癌中有42%的緩解率——但在其他癌症中根本沒有:結直腸癌的緩解率為0%。儘管這個藥物靶向的突變在所有人類癌症中相對較罕見,但最近該葯的籃子試驗已經顯示出驚人,甚至持久的緩解率。

雨傘試驗呢?結果參差不齊——有些人還令人失望。一項BATTLE-2研究根據基因測序將肺癌患者分成不同的組,每組用四種不同的藥物組合進行治療。該試驗希望證實含有K-RAS基因突變的腫瘤患者對一種特定的藥物組合特別敏感(在小鼠的臨床前數據表明這種組合對患者有效)。

但是這項雨傘研究中費力的策略——對腫瘤進行活檢,測序,然後將患者按照突變指導治療——提供了很少治療方面的新進展。總體上,攜帶K-RAS基因突變的患者(癌症生長的關鍵驅動基因)在給予組合藥物治療時沒有活得更長。一位專家評論道:「最終,該試驗沒有確定任何新的有前景的治療方法。」測序似乎沒有使我們的治療變得更加明智。

這些早期研究的失望加劇了對精準醫學的公開批評。也許我們被基因測序技術迷惑——完全看到癌症的遺傳本質,難免會生出用靶向藥物治本的願望。來自M.I.T.的癌症生物學家Michael Yaffe博士在《Science Signaling》雜誌上寫道:「生物醫學科學家沉迷於數據,就像酗酒者沉迷於廉價的酒一樣。在那個古老的笑話中,醉漢在燈下尋找丟失的錢包,生物醫學科學家也傾向於在最亮的測序領域研究——這裡可以儘可能快地獲得最多數據。像數據癮君子一樣,當真正在臨床上有用的資訊可能在其他地方時,我們仍然繼續關注基因組測序。」

這是腫瘤學家和患者現在的願景,尋找「其他地方」——第九大道以外的世界。癌細胞內的突變當然攜帶相關生理學資訊——其生長傾向、脆弱性、導致致命疾病的可能性,但除了突變之外,還有另一個資訊世界。

為了在人類宿主體內生長和繁殖,癌細胞必須指派數十甚至數千個非突變基因來達到其目的——將這些基因「開啟」和「關閉」,就像病理學指揮官劫持了一艘船,現在他要用所有正常的齒輪和槓桿來開啟新的惡意征程。並且癌細胞必須生活在其宿主體內的環境中——逃避免疫系統,佔領某些特定組織,轉移到非常特殊的部位(在一些癌症中是骨骼而不是腎臟;在一些癌症中是肝臟而不是脾臟)。

如果「臨床上真正有用的資訊」位於這些領域內——在癌細胞籠絡的正常基因網路中,在癌細胞與宿主的免疫系統相互作用的機制裡,或者在癌細胞生長需要整合的代謝途徑中?

在今年芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上,展示了這個正在改變的、也更加廣闊的癌症精準醫學的前景。也許本屆ASCO會議上彙報的研究中最重要的是一項大規模臨床試驗,該試驗根據癌細胞中基因表達模式(而不是單基因突變)確定了不會從化療中獲益的乳腺癌患者。通過識別攜帶這些「更安全」的遺傳指紋的腫瘤,該研究有望每年使成千上萬女性避免有毒、昂貴且無效的化療。找到不應該被納入標準化療籃子的患者的能力,這也必須成為精準癌症治療最有價值的目標之一。在ASCO上,其他團隊展示了新一代藥物的效果,這些藥物調動人體免疫系統去攻擊某些癌症,通過尋找癌細胞上的生物標誌物,預測哪些腫瘤可能會有反應(提示:它可能不是單個基因突變)。

關鍵一點在於,精準醫學不僅僅是精準的捕捉基因突變。它可能沒那麼高技術含量,可能適用於癌症以外的其他疾病。在骨科中,精準醫學可能是發現肩部骨折的突變,預測傳統肩部手術對這些患者不會成功。它可能會再次用到基因測序——但這次是用基因組合的演算法來預測結果(例如,條件A加B,去掉C,會對藥物有反應嗎?)。或者它可能會完全跳過基因測序:在我的實驗室裡,一位博士後正在用迷你的「類器官」技術從個體患者身上培養癌細胞——重現活腫瘤的三維細胞結構——並測試數千種藥物,在患者用藥前找到可能在這些類器官中起作用的藥物。

當然,這些方法還必須在隨機臨床試驗中進行測試,以確定它們是否提供益處。它們能否基於合理的成本?這些好處是否會對公共健康產生影響?但是癌症治療的變革需要時間、耐心和勤勉,以及懷疑主義。通過縮小對精準醫學的定義,我們也縮小了為患者提供精準、周到的治療,或者有時不治療的雄心。如果再通過這種縮小的狹隘來看待癌症,那將是一種羞恥。


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