【繼教園地】慢性腎小球腎炎患者降尿蛋白的策略

一、問題的提出：慢性腎小球腎炎

何時需要應用糖皮質激素？

我國2010年慢性腎臟病（CKD）的全國流行病學調查顯示，慢性腎小球腎炎仍居CKD病因構成的首位。慢性腎小球腎炎可有多種病理類型，我國以IgA腎病最為常見。目前認為，血壓≥130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和尿蛋白定量≥1.0 g/d是影響IgA腎病患者預後的獨立危險因素。因此，控制血壓和降尿蛋白治療是延緩腎臟病進展的關鍵。2012年改善腎臟病預後組織（KDIGO）建議，對尿蛋白定量大於1.0 g/d的IgA腎病患者，應用腎素-血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），目標為血壓低於125/75 mmHg，尿蛋白<1.0 g/d。如經過3~6個月的治療後，尿蛋白仍大於1.0 g/d，且估算腎小球濾過率（eGFR）大於50 ml·min^-1·1.73 m^-2，則可應用糖皮質激素（以下簡稱激素）。鑒於已知的諸多副作用，臨床醫生和患者對於應用激素和免疫抑製劑存在顧慮。那麼如何最大限度地利用非免疫療法達到治療目的呢？現通過1例患者的治療過程加以闡述，以供臨床醫生借鑒。

二、病歷摘要

患者男性，29歲。因入職體檢時發現鏡下血尿（++）、尿蛋白（++）入院。血壓130/85 mmHg，血白蛋白（Alb）43 g/L，血肌酐（Scr）100 μmol/L。尿蛋白定量2.7 g/d。尿沉渣：紅細胞5~10個/HP，變形性為主。臨床診斷為慢性腎小球腎炎，因尿蛋白持續大於1.0 g/d接受腎活檢。腎臟病理學檢查診斷為局灶增生性IgA腎病。予培哚普利4 mg/d治療，出院隨訪。4周後門診複查，血壓126/74 mmHg，尿蛋白1.7 g/d。鑒於尿蛋白未達標，那麼是否需要加用激素？

門診醫生將培哚普利劑量增至8 mg/d。4周後複查，患者血壓124/70 mmHg，24 h尿蛋白定量1.3 g，24 h尿鈉240 mmol/d。囑患者限制食鹽攝入，加用螺內酯20 mg，囑其2周後查血電解質以防出現高鉀血症，在家自行觀察是否有乳腺部位不適等ACEI聯合醛固酮抑製劑治療可能出現的副作用。患者2周後複診，血壓維持穩定，尿蛋白定量0.5 g/d。血清鉀4.5 mmol/L，24 h尿鈉140 mmol/d。乳腺無不適。

隨後患者在門診長期隨訪已經5年，血壓一直維持在120/70 mmHg左右，尿蛋白定量0.3~0.7 g/d，血肌酐水準穩定。

三、討論

1.蛋白尿是決定多種腎小球疾病進展的危險因素，但不同病理類型存在差異：

對於慢性腎小球腎炎，在治療策略上既要考慮短期療效，如利尿消腫，更重要的是還要考慮到患者的長期預後。因此，應努力控制疾病進展的危險因素，長期保護腎功能，延緩進入終末期腎臟病的速度和時間。對IgA腎病而言，已有研究證實，高血壓和蛋白尿是腎臟病進展的獨立危險因素。如能控制血壓<130/80 mmHg、尿蛋白<1.0 g/d，則疾病進展的幾率顯著降低，因此成為臨床醫生和患者共同努力的目標。

雖然蛋白尿是多種腎小球疾病長期預後的危險因素，但自然病程研究發現，不同腎小球疾病其尿蛋白定量與腎臟疾病進展的關係並不一致。如，IgA腎病患者的尿蛋白1.0~2.0 g/d，與局灶節段腎小球硬化症（FSGS）患者的2.0~3.0 g/d及膜性腎病患者的4.0~5.0 g/d左右具有相仿的預測腎功能下降的價值。

IgA腎病患者應用激素治療的療效目前仍存爭議。近期德國的多中心前瞻隨機對照研究比較了保守療法和免疫抑製療法治療進展性IgA腎病的療效和安全性，在ACEI/ARB為主的支持治療基礎上，免疫抑製治療（激素及環磷醯胺/硫唑嘌呤）並未能明顯減少蛋白尿及延緩腎功能進展。而最新發表的由我國牽頭的全球多中心前瞻隨機對照研究評估了IgA腎病使用激素治療的療效和安全性，發現激素可有效減少蛋白尿和延緩腎功能進展。但上述研究均證實，IgA腎病患者應用包括激素在內的免疫抑製治療存在肯定的毒副作用，乃至致死性的嚴重副作用。因此2012年的KDIGO指南建議，應用足量ACEI/ARB抑製腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），通過降血壓和降尿蛋白使多數患者脫離腎功能快速進展的危險。同時，也需要合理應用其他非免疫抑製療法來達到降低尿蛋白的目的，只有在支持對症治療的基礎上，不能有效達標者再考慮使用激素。

2.ACEI/ARB可有效減少IgA腎病患者的蛋白尿：

按照2012年KDIGO的建議，如果患者能耐受，應將ACEI的劑量逐漸增至2~4個規定日劑量（DDD），以獲取降尿蛋白和延緩腎功能進展的最大效果。目前認為，應用ACEI/ARB降尿蛋白一般在持續治療8周達峰值。前述的病例是ACEI劑量不足，將其劑量增至2個DDD後再觀察4周後，尿蛋白定量仍未達標。因此，臨床上還需要考慮影響ACEI/ARB降尿蛋白療效的因素，如限制鈉負荷和進一步抑製醛固酮。

3.限鹽可提高AECI/ARB降尿蛋白的效果：

研究證實，減少鈉負荷可增加AECI/ARB降尿蛋白的效果。我國北方人的食鹽攝入普遍較多，上述患者雖自述已限鹽，但其24 h尿鈉為240 mmol/d，相當於氯化鈉14 g左右（氯化鈉相對分子質量為58.5，乘0.24 mol為14.04 g），提示體內鈉負荷較多。因此，除了讓患者主動限鹽，也可使用利尿劑，如氫氯噻嗪和螺內酯等來加強降蛋白尿的效果。鑒於醛固酮抑製劑本身兼有排鈉和抑製醛固酮的雙重作用，如無高鉀血症和乳腺增生等副作用應是該類患者較好的選擇。但長期使用利尿劑也可引起高尿酸血症，需引起重視和應對。

4.重視醛固酮抑製劑降尿蛋白的價值：

應注意的是，大量文獻報導，服用ACEI抑製RAAS時可出現逃逸現象。而加用醛固酮抑製劑可進一步抑製RAAS，加強其降尿蛋白的效果。同時保護心臟功能。目前我國常用的醛固酮抑製劑主要為螺內酯，但由於其具有保鉀和男性乳腺女性化的特點，加之ACEI/ARB本身就已具有升高血鉀的作用，故臨床上常將ACEI/ARB聯合螺內酯視為禁忌，限制了其臨床應用。事實上，經與患者交流，輔以定期檢查血清鉀和關注乳腺增生的跡象，需要停止聯合治療的患者很少，多數患者可成功地將尿蛋白降至1.0 g/d以下，乃至0.5 g/d以下。但臨床上需要患者配合，定期密切觀察。

慢性腎小球腎炎，特別是IgA腎病在較長時間內仍是我國CKD病因的重要構成，防治重點應立足於控制患者腎臟病進展的危險因素，即降壓和降尿蛋白。合理應用ACEI/ARB、限鹽利尿及適時合理使用醛固酮抑製劑可使多數患者血壓和尿蛋白達標。臨床上表現為慢性腎小球腎炎，如持續尿蛋白>1.0 g/d，無條件或者患者不同意腎活檢者，也可先嘗試上述治療方案，治療不能達標再行腎活檢確診，以決定是否加用激素和/或免疫抑製劑治療。