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需要抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者,哪些情況需要立即抗病毒治療,哪些情況可以觀察、等待,尤其是患者肝臟生化檢測轉氨酶正常或低於正常值2倍以下的慢性HBV感染者是否需要抗病毒的問題成了關注的熱點,同時也是病人經常問醫生的問題。

1、慢性HBV攜帶者及非活動性HBsAg攜帶者有何區別,如何處理?

「慢性HBV攜帶者」是指,血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和HBVDNA陽性,但1年內連續隨訪3次以上,血清ALT和AST均在正常範圍,肝組織學檢查無明顯異常。而「非活動性HBsAg攜帶者」的定義則為血清HBsAg陽性、乙型肝炎e抗原(HBeAg)陰性、e抗體(抗-HBe)陽性或陰性,HBVDNA檢測不到或低於最低檢測限,1年內連續隨訪3次以上,ALT均在正常範圍:肝組織學檢查肝炎活動指數(HAI)<4或根據其他的半定量計分系統判定病變輕微。兩者是有很大區別的,非活動性HBsAg攜帶者是HBV感染過程中的一種狀態,也是HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的一個目標。大多數非活動性HBsAg攜帶者在漫長的HBV攜帶後攜帶狀態能自行結束,非活動性HBsAg攜帶者的肝組織病變80%以上是非活動性的,進展性的肝炎僅10%-20%。

人類感染HBV後,6個月後機體對HBV仍沒有清除者稱為慢性HBV感染。現將慢性

HBV感染分為3期,即免疫耐受期、慢性乙型肝炎期和非活動性或無癥狀HBV攜帶期。

免疫耐受期:慢性HBV感染最常見是由母親於國產期將HBV傳染給新生兒,如新生兒不接種乙型肝炎疫苗,則90%以上可發展為免疫耐受期慢性HBV感染,其特點是HBeAg陽性,血清HBVDNA,水準,ALT正常,肝活體組織檢查示輕度或無炎症。香港學者對57例處於免疫耐受期的HBV感染者隨訪5年之久,其中84.2%HBV感染者一直保持免疫耐受狀態,未見發病。由於目前尚無一種藥物可清除此類感染者體內的HBV,加之既往許多臨床醫師應用抗病毒治療免疫耐受期慢性HBV感染,其抗病毒治療效果極差。因此,這類感染者目前尚無需治療,應定期隨訪、醫學觀察。這樣即可隨時發現病情變化,叉可節省醫療費用。

慢性乙型肝炎期:患者一般見於幼兒或成年時期感染HBV者。此外,由母嬰傳播而感染HBV看在早期為免疫耐受期,隨後發展為慢性乙型肝炎期。此類感染者的特點ALT升高HBVDNA高水準,肝活栓組織學檢查可見活動性肝病的病理學改變。慢性乙型肝炎可分為HBeAg陽性和HBeAg陰性兩類。HBeAg陽性慢性乙型肝炎可自發轉為抗-HBe陽性,此時常伴有ALT升高。在HBeAg陽性轉為抗-HBe陽性後,多數患者ALT正常,HBVDNA水準較低,一般<103拷貝/ml。兒童和成人HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中,5年後50%可轉為非活動性乙型肝炎攜帶期,10年時可升至70%。而對慢性乙型肝炎期患者來說,無論是HBeAg陽性還是抗-HBe陽性,均應進行治療,包括抗病毒、免疫調節、抗炎症、改善肝功能及抗肝纖維化等多樣化治療等,但關鍵是抗病毒治療,抗病毒治療是慢性乙型肝炎治療的關鍵。

非活動性或無癥狀HBV攜帶期者:其特點是抗HBe陽性,血清HBVDNA低水準或檢測不到,ALT正常,肝活體組織學檢查示輕度或無炎症。此期患者可有四種預後:

(1)極大多數(70%-80%)長期維持於非活動性HBV攜帶期;

(2)10%-20%可一次或多次叉逆轉為HBeAg陽性,此時常伴有ALT高,肝臟炎症再度活動;

(3)另一部分將發展成為抗-HBe陽性慢性乙型肝炎,其特點是:ALT和HBVDNA再次升高,肝活體組織學檢查可見活動性肝病。抗-HBe陽性慢性乙型肝炎可反覆發作,並可發展為肝硬化;

(4)少數HBV攜帶者的HBsAg可消失,每年約0.5%。非活動性或無癥狀HBV攜帶期患者,除轉為HBeAg或抗-HBe陽性慢性乙型肝炎外,一般不需要治療。

2、需要抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者,越早治療越好。

中國、美國和歐洲等國家和地區都制定了「慢性乙型肝炎診療指甫」,用以指導醫師

慢性乙型肝炎患者的日常診療工作。中國2010年版指出:對達不到抗病毒治療標準,但有以下情形之一者,亦應考慮給予抗病毒治療。

(1)動態觀察發現持續HBVDNA陽性、且ALT大於正常上限,也應考慮抗病毒治療。

(2)動態觀察發現ALT水準較前增加,或有疾病進展的證據(如脾臟增大)者,建議行肝組織學檢查,必要時給予抗病毒治療。

(3)對ALT持續正常但年齡較大者(>40歲],應密切隨訪,最好進行肝活檢;如果肝組織學顯示HAI≥4,或≥G2炎症壞死或≥S2纖維化,應給予抗病毒治療。

筆者認為這是指南進步的體現,將抗病毒治療「陣地前移」,有利於臨床上肝臟生化檢測轉氫酶正常或低於正常值2倍以下實際上肝臟病理存在改變,肝纖維化進展的HBV感染者。目前,國內對肝穿刺檢查開展並不普及,讓每個HBV感染者接受肝穿刺檢查是不現實的,筆者認為缶床工作中對持續HBVDNA陽性,即使轉氨酶正常或低於正常值2倍以下的HBV感染者,只要臨床上有肝纖維化的證據,如影像學檢查提示脾臟腫大、血小板降低,不能用其它原因解釋的,只能用HBV感染解釋的,尤其對年齡在40歲以上或接近40歲年齡段的HBV感染者均應積極抗痛毒治療。

早在2004年就有報導40歲以後才發生HBeAg血清轉換者的肝硬化發生率顯著高於40歲以前即已發生HBeAg血清轉換者。韓國的1項研究顯示,年齡較大和ALT持續升高是發生肝硬化的獨立危險因素。2012年最新歐洲慢性乙型肝炎指南也對此做了敘述。強調及早進行抗病毒治療,以延緩或降低肝功能失代償和肝細胞癌的發生。

3、慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者抗病毒治療的意見

中國指南「抗病毒治療的推薦意見」明確指出:慢性HBV攜帶者暫時不需抗病毒治療。一般說來,治療慢性HBV過感染者之目的是通過抑製HBV複製或消除病毒血症來阻止肝硬化發生,減少肝病相關的死亡。現已發現,不論是干擾素還是核苷(酸)類似物,治療前患者的ALT水準是病毒應答最重要的預測因素。應用α-干擾素的患者總的HBeAg清除率約為33%,而ALT正常者其病毒學應答率卻不足10%。同樣的,如果治療前ALT水準低於2倍正常上限,那麼拉米夫定治療1年的HBeAg血清轉換率也只有5%。基於以上原因,各國指南對ALT正常、HBeAg陽性的HBV感染者不考慮進行抗病毒治療;除非ALT水準持續升高超過3-6個月否則建議進一步觀察。然而,ALT水準與HBV慢性感染者將來發生肝癌的機會並不一致。有資料顯示在ALT正常、HBeAg陽性的HBV感染者中發生肝癌的相對危險度為61。所以,最新各國指南中要求應每3-6個月進行生化學、病毒學、甲胎蛋白和影像學檢查,若出現ALT≥2×ULN,且同時HBVDNA陽性,可用干擾素或核苷(酸)類似物治療。對年齡>40歲,特別是男性或有肝癌家族史者,即使ALT正常或輕度升高,也強烈建議做肝組織學檢查:如肝臟病變不明顯,可暫不進行治療:如肝組織學顯示HAI≥4或≥G2炎症壞死或≥S2纖維化者,建議開始抗病毒治療。

4、轉氫酶正常或輕度升高的代償期、失代償期乙型肝炎肝硬化患者如何處理?

對於轉氨酶正常或低於正常值2倍以下的代償期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA≥104拷貝/m、HBeAg陰性者為HBVDNA≥103拷貝/ml,無論ALT正常或升高及早抗病毒治療。對於失代償期乙型肝炎肝硬化患者,只要能檢出HBVDNA、不論ALT或AST是否升高,及時開始核苷(酸)類似物抗病毒治療,以改善肝功能並延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療,最好選用耐葯發生率低的核苷(酸)類似物治疔,不能隨意停葯,一旦發生耐葯變異,應及時加用其他治療耐葯變異的核苷(酸)類似物。

5、轉氨酶正常或輕度升高的HBV感染者特殊情況下如何抗病毒治療?

1、應用化療和免疫抑製劑治療的患者:因其他疾病而接受化療、免疫抑製劑(特別是腎上腺糖皮質激素)治療的患者,應常規篩查HBsAg;若為陽性,即使HBVDNA陰性和ALT正常也應在治療前1周開始服用核苷類藥物,在化療和免疫抑製劑治療停止後,應根據患者病情決定停葯時間。核苷(酸)類似物停用後可出現複發,甚至病情惡化,應予以高度重視。

2、對HBsAg陰性、乙型肝炎核心抗體(抗-HBc)陽性患者:在給予長期或大劑量免疫抑製劑或細胞毒藥物治療時,應密切監測HBVDNA和HBsAg,若出現陽轉則及時加用核苷(酸)類似物抗病毒治療。

3、慢性HBV攜帶者接受器官移植:治療時,可於術前1-3月給予核苷(酸)類似物抗病毒治療。如慢性HBV攜帶者ALT異常升高,立即給予核苷(酸)類似物治療,持續時間依病情而定,最大限度地減少HBV的再活動。干擾素有骨髓抑製作用,應當避免選用。

另外對病人進行健康教育,普及科學知識,提高患者認知程度,加強依從性教育,使我國乙型肝炎防治水準更上一層樓。


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