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女性必讀|一文盤點已上市乳腺癌靶向治療藥物

臨床上通常應用ER、PR、HER-2 及Ki-67可將乳腺癌劃分為4類分子亞型,如下表:


由於不同分子亞型乳腺癌的臨床治療反應和生存截然不同,研究乳腺癌分子標誌及分子分型對於指導臨床治療與判斷預後有重要意義。

乳腺癌的治療手段除手術切除、內分泌治療、化療、放療外,靶向治療也佔據著非常重要的地位。那麼,乳腺癌的靶向治療藥物有哪些呢?我們先從前段時間國內缺貨嚴重的乳腺癌「救命葯」赫賽汀說起。

曲妥珠單抗

品名:赫賽汀Herceptin(1998年9月美國上市)

通用名:曲妥珠單抗Trastuzumab

規格:440mg(20ml)/Vial、150mg

原研:羅氏Roche

仿製:印度Mylan

中國上市情況:2002年9月上市,2017年已入醫保

靶點:HER-2

獲批適應症

1、轉移性乳腺癌

適用於HER-2 過度表達的轉移性乳腺癌:作為單一藥物治療已接受過1 個或多個化療方案的轉移性乳腺癌;與紫杉醇或者多西他賽聯合,用於未接受化療的轉移性乳腺癌患者。

2、乳腺癌輔助治療

適用於接受了手術、含蒽環類抗生素輔助化療和放療(如果適用)後的HER-2 過度表達乳腺癌的輔助治療。

3、轉移性胃癌

聯合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用於既往未接受過針對轉移性疾病治療的HER-2過度表達的轉移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。

上述HER-2 過度表達定義為 IHC 2+/FISH+和 IHC 3+。

用法用量

1、轉移性乳腺癌

初次負荷劑量:建議本品的初次負荷量為4mg/kg。靜脈輸注90分鐘以上。應觀察病人是否出現發熱,寒戰或其它輸注相關不良反應。停止輸注可控制這些癥狀,待癥狀消失後可繼續輸注。

維持劑量:建議本品每周用量為2mg/kg。如初次負荷量可耐受,則此劑量可靜脈輸注30分鐘。維持治療直至疾病進展。

2、乳腺癌輔助治療

在完成所有化療後開始曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的給藥方案為:8 mg/kg初始負荷量後接著每 3周6 mg/kg維持量,靜脈滴注約90分鐘。共使用17劑(療程52周)。

3、轉移性胃癌

建議採用每三周一次的給藥方案,初始負荷劑量為8mg/kg,隨後6mg/kg每三周給葯一次。首次輸注時間約為90分鐘。如果患者在首次輸注時耐受性良好,後續輸注可改為30分鐘。維持治療直至疾病發展。

乳腺癌臨床數據

赫賽汀在美上市於1998年9月,目前全球已有超過72萬名患者因使用赫賽汀而獲益。其中,有80%左右的早期乳腺癌患者使用赫賽汀後得到治癒。對於晚期患者,赫賽汀也能提高患者生存品質。赫賽汀也因此被很多乳腺癌患者稱為「救命葯」。乳腺癌的大型臨床試驗HERA(BO16348) 研究中包括來自中國的 122 例患者(觀察組 54 例和曲妥珠單抗 1 年治療組 68 例)。122 例中國患者平均年齡 46 歲(26~67 歲)。絕大多數患者(92% )原發腫瘤病理類型為浸潤性導管癌。50%的患者為淋巴結陽性,淋巴結陰性患者佔 40% ,還有 10%的患者由於接受了新輔助化療而無法評估淋巴結狀況。雌激素受體陽性患者佔 41% 。91% 的患者輔助治療中接受過蒽環類藥物,26% 的患者接受了蒽環類聯合紫杉類藥物輔助治療。 在 HERA (BO16348)進行 DFS 分析時,中國患者中觀察組和曲妥珠單抗 1 年治療組的 2 年無病生存率分別為 81.4%和 92.9%,曲妥珠單抗 1 年治療降低患者疾病複發轉移或死亡風險(HR 0.29, 95% CI 0.08-1.08, p=0.0489) 。

不良反應:曲妥珠單抗最常見的不良反應是:發熱、噁心、嘔吐、輸注反應、腹瀉、感染、咳嗽加重、頭痛、乏力、呼吸困難、皮疹、中性粒細胞減少症、貧血和肌痛。需要中斷或停止曲妥珠單抗治療的不良反應包括:充血性心衰、左心室功能明顯下降、嚴重的輸注反應和肺毒性。

帕妥珠單抗

商品名: Perjeta(2012年6月美國上市)

通用名:帕妥珠單抗Pertuzumab

規格:420mg/Vial

原研:羅氏Roche

仿製:無

中國上市情況: 未上市,港澳已上市

靶點:HER-2/Neu

獲批適應症:HER-2擴增陽性的乳腺癌患者(術前新輔助,術後輔助治療,晚期治療)

乳腺癌用法用量:初始劑量為840mg,歷時60分鐘內靜脈輸注完畢,之後每三周420mg,歷時30-60分鐘內靜脈輸注完畢。

乳腺癌臨床數據

1、早期術後用:明顯降低疾病複發轉移率

一項納入4805名早期HER2擴增陽性的超大型三期臨床試驗,1:1分組,2400人接受了帕妥珠+赫賽汀+化療作為術後的鞏固治療,2405人接受了赫賽汀+化療作為鞏固治療。結果顯示,帕妥珠單抗的加入,將3年無浸潤性癌複發轉移的概率明顯提高(93.2%提高到了94.1%),尤其是在腋窩淋巴結陽性的高危人群中(從90.2%提高到了92.0%)。

2、局部晚期術前用:病理完全緩解率提高1.6倍

417名局部晚期HER2擴增陽性患者,按照1:1:1:1分組,分別接受帕妥珠+赫賽汀+多西他賽,赫賽汀+多西他賽,帕妥珠+赫賽汀,帕妥珠+多西他賽新輔助化療,4個療程後安排手術。手術將腫瘤甚至乳腺完全切除後,如果在病理組織中無法發現有活性的癌細胞,則提示為病理學完全緩解。4組病理學完全緩解的比例分別為:45.8%、29.0%、24.0%以及16.8%。4組5年無疾病進展生存率分別為:86%、81%、73%、73%。

3、晚期一線用:中位總生存期延長15.7個月

從2008年2月到2010年7月,累計入組了808名HER2擴增陽性的、未經過其他治療的晚期乳腺癌患者,1:1分組,402人接受了帕妥珠單抗+赫賽汀+多西他賽治療,406人接受了赫賽汀+多西他賽治療。中位總生存期,帕妥珠組是56.5個月,而對照組只有40.8個月,相差15.7個月。晚期乳腺癌,一個藥物的加入,讓總生存期平均延長了1年多,堪稱劃時代的「奇蹟」。兩組1年、2年、3年、4年的生存率,分別是94.4% VS 89.0%、80.5% VS 69.7%、68.2% VS 54.3%、57.6% VS 45.4%。

不良反應:帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽聯用最常見不良反應(> 30%)是腹瀉,脫髮,中性細胞減少,噁心,疲乏,皮疹,和周圍神經病。

T-DM1

商品名:T-DM1(2013年2月美國上市)

通用名:KADCYLA

規格:100mg/Vial、160mg/Vial

原研:羅氏Roche

仿製:無

中國上市情況: 未上市,港澳已上市

靶點:HER-2

獲批適應症:用於HER-2陽性晚期轉移性乳腺癌的二線治療乳腺癌用法用量:KADCYLA的推薦劑量是3.6 mg/kg每3周(21天1周期)靜脈輸注給葯直至疾病進展或不能接受毒性。

乳腺癌臨床數據:在一項991例患者臨床研究中,患者隨機接受Kadcyla或拉帕替尼加卡培他濱治療。患者接受治療直至或癌進展或副作用不能耐受。結果顯示用Kadcyla組中位無進展生存時間為9.6個月VS拉帕替尼+卡培他濱組6.4個月Kadcyla組中位總生存為30.9個月VS拉帕替尼+卡培他濱組25.1個月

不良反應:肺毒性(間質性肺病,包括局部急性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征)、點滴相關性反應、過敏反應、血小板減少、神經毒性、溢出(注射部位紅腫、疼痛等)。嚴重不良反應為肝毒性(肝衰竭和壞死,用藥前需監測血清轉氨酶和膽紅素,據此調整劑量或停葯)、心臟毒性(左心室射血分數下降)、胚胎-胎兒毒性(胎兒死亡或先天缺陷)。

拉帕替尼

商品名:泰立沙Tykerb(2007年美國上市)

通用名:拉帕替尼Lapatinib

規格:250mg*30

原研:諾華Novartis

仿製:無

中國上市情況: 2013年3月獲批上市

靶點:HER-2、EGFR

獲批適應症:拉帕替尼與卡培他濱聯用,治療HER-2過表達且既往接受過包括蒽環類、紫杉類和曲妥珠單抗治療的晚期或轉移性乳腺癌。

用法用量:1250mg每次,每日一次

乳腺癌臨床數據

1、拉帕替尼+紫杉醇 VS 安慰劑+紫杉醇

研究EGF104535是一項隨機、雙盲的III期臨床試驗,共計444例患者1:1分配到拉帕替尼(1500mg/D,qd)+紫杉醇組(80mg/m2,IV,d1,8,15,q28d)和安慰劑+紫杉醇(80mg/m2,IV,d1,8,15,q28d)組,拉帕替尼+紫杉醇組相較於對照組,死亡風險顯著降低26%,PD(進展)風險降低48%,中位OS延長7.3個月(27.8個月 VS 20.5個月),中位PFS延長3.2個月(9.7個月 VS 6.5個月),並顯著提高ORR(69% VS 50%)和CBR(75% VS 56%)。拉帕替尼聯合紫杉醇可作為HER-2陽性晚期乳腺癌一線治療選擇之一

2、拉帕替尼+來曲唑 VS 來曲唑

研究EGF30008是對絕經後婦女激素受體陽性的晚期乳腺癌患者用拉帕替尼(1500mg/D,qd)+來曲唑(2.5mg/D,qd)或單用來曲唑(2.5mg/D,qd)一線治療的比較。試驗結果顯示,拉帕替尼+來曲唑顯著延長PFS(8.2個月 VS 3.0個月),顯著提高ORR(28% VS 15%)和CBR(48% VS 29%)。所以,HR+/HER-2+轉移性乳腺癌絕經後婦女如適用內分泌藥物治療,可用拉帕替尼+來曲唑作為一線口服治療方案

3、拉帕替尼+卡培他濱 VS 全腦放療

LANDSCAPE是一項對WBRT(全腦放療)前HER-2+MBC(轉移性乳腺癌)腦轉移患者使用拉帕替尼(1250mg/D)+卡培他濱(2000mg/m2/D,D1-14,q21D)聯合治療的II期研究,既往研究表明,單用WBRT的緩解率為27%-50%。試驗結果表明,拉帕替尼+卡培他濱CNS(中樞神經系統)緩解率為65.9%,CNS外病灶緩解率為44.1%,中位TTP(疾病進展時間)時間為5.5個月,中位OS為17個月。

4、拉帕替尼+卡培他濱 VS 卡培他濱

EGF100151研究的是拉帕替尼+卡培他濱用於HER-2+MBC的二線治療。試驗結果表明,拉帕替尼(1250mg/D)+卡培他濱(2000mg/m2/D,D1-14,q21D)組較卡培他濱組(2500mg/m2/D,D1-14,q21D),顯著延長TTP(8.4個月 VS 4.4 個月),PD風險降低51%,顯著延長OS(75周 VS 56.4周),死亡風險降低22%。

5、中國註冊數據:拉帕替尼+卡培他濱

EGF109491是拉帕替尼在中國註冊的一項單臂、開放臨床研究,入組52名HER-2+,既往接受過紫杉類和或蒽環類和或曲拓珠單抗治療的MBC患者入組拉帕替尼(1250mg/D)+卡培他濱(2000mg/m2/D,D1-14,q21D)治療,研究主要終點CBR(臨床獲益率,CBR=CR+PR+SD≥24周)為57.7%,中位PFS為6.34個月。

6、拉帕替尼+曲妥珠單抗 VS 拉帕替尼

EGF104900是既往接受大量藥物治療的HER-2+MBC患者用曲拓珠單抗治療後進展後用曲拓珠單抗(4→2mg/kg,IV,qw)+拉帕替尼(1000mg/D,qd)或拉帕替尼(1500mg/D,qd)單葯治療的隨機對照研究。試驗結果顯示,曲拓珠單抗+拉帕替尼組較拉帕替尼組顯著延長TTP,PD風險降低27%,顯著延長OS(14個月 VS 9.5個月),死亡風險降低26%。

不良反應:臨床試驗中觀察到的大於10%的不良反應主要為胃腸道反應,包括噁心、腹瀉、口腔炎和消化不良等,皮膚乾燥、皮疹,其他有背痛、呼吸困難及失眠等。與卡培他賓合用,不良反應有噁心、腹瀉及嘔吐,掌蹠肌觸覺不良等。個別患者可出現左心室射血分數下降,間質性肺炎。

帕博西尼

商品名:Ibrance(2015年2月美國上市)

通用名:帕博西尼palbociclib

規格:125mg*21,100mg*21,75mg*21

原研:輝瑞Pfizer

仿製:孟加拉Incepta

中國上市情況: 未上市,港澳,印度已上市

靶點:CDK4/6

獲批適應症:帕博西尼聯合Femara(letrozole,來曲唑)用於既往未接受過系統治療以控制晚期病情的絕經後女性HR+/HER-2-晚期或轉移性乳腺癌的一線治療

乳腺癌用法用量:125mg每天,21天停7天,根據不良反應耐受情況減量。

乳腺癌臨床數據

1、帕博西尼聯合來曲唑顯著延長PFS

一項二期臨床試驗表明,在雌激素受體(estrogen-receptor,ER)陽性、人類表皮生長因子受體2型(HER2)陰性的絕經後女性晚期乳腺癌患者中,與來曲唑單葯初始治療相比,帕博西尼(palbociclib)聯合來曲唑初始治療可以延長無進展生存期。基於此的一項三期臨床研究,旨在確認和完善帕博西尼聯合來曲唑治療此類腫瘤的有效性和安全性數據。

在這項雙盲研究中,共有666例ER陽性、HER2陰性的絕經後女性乳腺癌患者參與,這些患者此前未曾接受過針對晚期疾病的治療,研究按2:1的比例將患者隨機分組,接受帕博西尼聯合來曲唑治療或安慰劑聯合來曲唑治療。結果顯示,帕博西尼聯合來曲唑組的中位無進展生存期為24.8個月(95% [CI],22.1至未知),安慰劑聯合來曲唑組則為14.5個月(95% CI,12.9~17.1)(疾病進展或死亡的風險比為0.58,95% CI為0.46~0.72,P < 0.001)。

最常見的3級或4級不良事件包括中性粒細胞減少(帕博西尼聯合來曲唑組的發生率為66.4%,安慰劑聯合來曲唑組為1.4%)、白細胞減少(24.8% VS 0%)、貧血(5.4% VS 1.8%)和疲乏感(1.8% VS 5%)。在帕博西尼聯合來曲唑組中,1.8%的患者報告出現了發熱性中性粒細胞減少,安慰劑聯合來曲唑組中沒有患者報告此不良事件。帕博西尼聯合來曲唑組和安慰劑聯合來曲唑組分別有43例患者(9.7%)和13例患者(5.9%)因不良事件而永久終止試驗藥物的治療。

顯然,在既往未接受過治療的ER陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者中,與來曲唑單葯治療相比,帕博西尼聯合來曲唑可以顯著延長無進展生存期,但骨髓毒性反應的發生比例較高。

2、帕博西尼聯合氟維司群顯著延長PFS

輝瑞 Ibrance 的一項III期試驗顯示,接受 Ibrance 與阿斯利康氟維司群(Faslodex)合併用藥治療的患者在疾病惡化之前平均存活了 9.2 個月,氟維司群是一款普遍應用的阻斷雌激素的治療藥物。相比之下,以氟維司群加安慰劑治療的患者平均存活了 3.8 個月。

不良反應:最常見不良反應(發生率 ≥10%)是中性粒細胞減少,白細胞減少,疲乏,貧血,上呼吸道感染,噁心,口炎,脫髮,腹瀉,血小板減少,食慾減退,嘔吐,乏力,周圍神經病變,和鼻衄。

依維莫司

商品名:飛尼妥Afinitor(2012年美國上市)

通用名:依維莫司(Everolimus)

規格:2.5mg*30、5mg*30、10mg*30

原研:諾華Novartis

仿製: 印度Glenmark、印度Cipla、孟加拉Beacon

中國上市情況:2015年2月獲批上市

靶點:依維莫司是一種mTOR的抑製劑(雷帕黴素哺乳動物靶點),PI3K/AKT通路下遊的一種絲氨酸蘇氨酸激酶。

獲批適應症

1、HR+HER-2-的晚期乳腺癌

FDA 批準依維莫司(Afinitor)與依西美坦(Aromasin)聯合用藥,治療激素受體(hormone-receptor,HR)陽性而表皮生長因子受體 2(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER-2) 陰性的晚期乳腺癌患者,這也是mTOR 抑製劑類藥物中,第一個獲得批準用於治療患激素受體陽性的晚期乳腺癌的絕經後婦女的藥物

2、腎癌

既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細胞癌成人患者。

3、進展期胰腺神經內分泌瘤

不可切除的、局部晚期或轉移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)進展期胰腺神經內分泌瘤成人患者。

4、SEGA

需要治療乾預但不適於手術切除的結節性硬化症(TSC)相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)成人和兒童患者。

乳腺癌用法用量:10mg每次,每天一次

乳腺癌臨床數據

一項對 724 名患有晚期乳腺癌的研究顯示了Afinitor(依維莫司)的安全性及有效性。這些參試者都是絕經後婦女,所患的乳腺癌都是雌激素受體陽性,HER2 陰性。她們都接受了佛隆或者瑞寧得治療,將她們隨機分為接受 Afinitor(10mg/D,qd) 和 Aromasin (2.5mg/D,qd,依西美坦,一種乳腺癌內分泌治療藥物,與佛隆、瑞寧得同為芳香化酶抑製劑)聯合治療,或者接受 Aromasin(2.5mg/D,qd) 和安慰劑聯合治療的兩組。治療一直持續到出現嚴重的副作用或者腫瘤開始進展。研究結果顯示接受 Afinitor 和 Aromasin 聯合治療組患者疾病的平均腫瘤開始進展時間或死亡時間,比接受 Aromasin 和安慰劑聯合治療的患者組,延長了 4.6 個月(7.8個月 VS 3.2個月)。

不良反應:Afinitor 的副作用涉及食慾缺乏、腹瀉、疲乏、皮疹、感染和口腔潰瘍。FDA 強調,65 歲以上的婦女,在接受治療時需要嚴格監測,因為與年輕女性相比,她們較易產生嚴重的副作用。

小結

上述乳腺癌的靶向藥物中,曲妥珠單抗、拉帕替尼、依維莫司都已經在國內上市,而帕妥珠單抗、T-DM1、帕博西尼尚未在國內上市,而這些藥物的價格也是患者很關心的問題,Lucky都為大家整理好了,如下表:

本文由印塔國際(17858967718)編輯,轉載請註明出處!

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