本文重點
作為目前唯一使用活性藥物對照的DPP4抑製劑心血管結局試驗，CAROLINA?試驗證明，與格列美脲相比，利格列汀不增加患者的心血管風險 ，並且利格列汀組治療成人糖尿病患者的低血糖事件顯著減少，體重也適度減輕。
EMPA-REG OUTCOME?試驗的全新事後分析結果顯示，在成人2型糖尿病合併無明顯蛋白尿的慢性腎病人群中，恩格列凈也能一致地降低患者的心腎風險。
兩項研究結果剛剛於美國糖尿病協會第79屆科學會議上公布
勃林格殷格翰和禮來公司在美國糖尿病協會第79屆科學會議上公布了兩項令人振奮的研究結果：
CAROLINA?研究結果表明，與格列美脲相比，利格列汀不增加合併心血管疾病風險的成人2型糖尿病患者的心血管疾病風險。[1]
EMPA-REG OUTCOME?試驗數據的全新事後分析結果表明，針對合併無明顯蛋白尿（尿蛋白水準較高）慢性腎病的已確診心血管疾病的2型糖尿病患者亞組與試驗中的所有其他患者，恩格列凈對降低心血管及腎臟風險的影響呈現出了一致性。
CAROLINA?試驗的完整結果
CAROLINA?試驗即使用利格列汀對比格列美脲治療2型糖尿病患者的心血管結局研究。該試驗主要終點達成，即至首次發生心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中（3P-MACE）的時間，利格列汀非劣效於格列美脲。
在CAROLINA?試驗中，與格列美脲組（10.2%）相比，利格列汀組中有更多患者（16.0％）達到次要複合療效終點即治療可持續性。[1]與格列美脲相比，利格列汀呈現出對糖化血紅蛋白（HbA1c）療效相似性，但卻使得患者低血糖事件的相對風險大幅降低77％（在利格列汀組中，10.6%的患者經歷了低血糖事件，而格列美脲組為37.7％）。[1] 針對所有類型的低血糖事件，利格列汀能一致、顯著地降低相關風險，包括嚴重低血糖與需要住院治療的低血糖事件。與格列美脲組相比，利格列汀組患者的體重同樣適度減輕了1.5公斤。[1]
本試驗對利格列汀安全性的研究時間是目前所有DPP4抑製劑心血管結局試驗中最長的，研究隨訪的中位持續時間超過6年。[1]
勃林格殷格翰公司副總裁、心血管代謝領域醫學負責人Waheed Jamal表示：「CAROLINA?的獨特之處在於它是目前唯一使用活性藥物對照的DPP4抑製劑心血管結局試驗。當需要進一步降低患者的血糖水準時，DPP4抑製劑與磺脲類藥物被廣泛應用於和二甲雙胍的聯合療法。這些數據可以進一步幫助醫生為每位患者選擇最合適的降糖藥物。」
禮來糖尿病產品開發副總裁Jeff Emmick博士表示：「美國糖尿病協會和歐洲糖尿病研究協會推薦針對已確診並發心血管疾病的2型糖尿病患者使用具有明顯心血管獲益的藥物。然而，當醫生考慮進一步幫助患者降低血糖的治療選擇時， DPP4抑製劑是有確定長期安全性證據的。這些來自CAROLINA?試驗的全新數據，以及來自與安慰劑對照CARMELINA?心血管結局試驗的數據，幫助我們拓展了使用利格列汀的證據與經驗，讓醫療人員對使用利格列汀治療廣泛2型糖尿病患者的長期安全性更具信心。」
EMPA-REG OUTCOME?試驗的全新事後分析結果
在全球範圍內，有超過5億人患有慢性腎病，其中有高達40%的患者並發糖尿病。[2][3][4]慢性腎病患者的尿液中通常會存在不同量的蛋白質，我們將此稱為蛋白尿。[5]然而，大多數慢性腎病患者的尿蛋白屬於正常至中度增加水準，並無明顯的蛋白尿。[6]無明顯蛋白尿的腎臟疾病正變得越來越普遍，但在臨床試驗中卻很少被研究，而不良後果的風險卻已顯著上升。[6]
在此次公布的全新事後分析中，針對EMPA-REG OUTCOME?試驗中並發無明顯蛋白尿慢性腎病的患者亞組與其他所有患者，恩格列凈對降低心血管及腎臟結局風險的影響展示出了一致性。研究指標包括心血管死亡、心衰住院、新發或惡化的腎臟疾病、心血管死亡或心衰住院複合終點、以及其他相關安全性結果。[2]
此外，最近舉行的2019年國際腎臟病學會（ISN）世界腎臟病大會上，另一項單獨事後分析結果表明，針對EMPA-REG OUTCOME?試驗中並發蛋白尿腎病的患者亞組與其他所有患者，恩格列凈對心腎功能的影響保持一致。綜合來看，這些事後分析結果表明，無論患者是否患有蛋白尿腎病，恩格列凈對心腎結果的影響都是一致的。
勃林格殷格翰公司副總裁、心血管代謝領域醫學負責人Waheed Jamal表示：「我們很高興能分享來自EMPA-REG OUTCOME?里程碑試驗的全新研究數據，這項試驗研究了恩格列凈對2型糖尿病並發慢性腎病的患者的影響，這些患者日益普遍，但我們對這個群體不常進行研究。這些結果證實了進一步開展研究的必要性，旨在解決各類腎病患者未被滿足的醫療需求。為此，我們開展了大型結局試驗EMPA-KIDNEY，目標是研究恩格列凈對成人慢性腎病廣泛人群心血管死亡及腎臟疾病進展的影響。」
禮來公司醫學事務副總裁Sherry Martin博士說：「這些新發現只是我們廣泛且全面的臨床開發計劃的一部分，這項計劃旨在研究恩格列凈如何改善患者的健康狀況並填補治療空白，使其成為心臟代謝疾病的廣泛療法。我們期待通過EMPA-KIDNEY的結果收集更多信息。EMPA-KIDNEY將研究恩格列凈改善慢性腎病患者預後的可能性，包括並發與不並發蛋白尿的患者。」
關於CAROLINA?試驗
CAROLINA?是一項多國、隨機、雙盲、活性對照臨床試驗，入組來自43個國家600多個試驗中心的6033名成人2型糖尿病患者，研究觀察的中位持續時間超過6年。[7][8]試驗入組了早期成人2型糖尿病患者。這些成人患者病程的中位時間為6.2年，其中一些從未接受過任何治療，另一些接受過1-2種降糖葯 （例如二甲雙胍）。[8]試驗旨在評估利格列汀（每日一次/5毫克）對比磺脲類格列美脲（均添加於穩定的背景降糖藥物與心血管標準治療之上）對具有高心血管風險或已確診心血管疾病的成人2型糖尿病患者的心血管安全性影響。[7][8]這些患者均為醫生日常臨床實踐中常見的患者。[9]
關於EMPA-KIDNEY：恩格列凈的心腎保護效果研究[10]
EMPA-KIDNEY（NCT03594110）是一項多國隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，旨在評估恩格列凈對臨床相關結果的影響，這些結果為腎臟疾病進展與心血管死亡風險。主要結果被定義為至首次發生心血管死亡或腎臟疾病進展的時間、終末期腎病（需要進行腎臟替代治療，例如透析或腎移植）、eGFR持續下降至<10 mL/min/1.73m2、腎臟死亡或自隨機化後eGFR持續下降≥40%。 EMPA-KIDNEY包括並發和不並發糖尿病的確診慢性腎病患者，在目前標準療法上加用10毫克恩格列凈或安慰劑。
參考文獻：
[1] Rosenstock J, et al. CAROLINA?: Cardiovascular safety and renal microvascular outcome with linagliptin in patients with T2D at high vascular risk. Oral presentation at the 79th Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA), Monday, 10 June 2019, 16:30-18:30, San Francisco, CA, USA.
[2] George C, Mogueo A, Okpechi I, et al. Chronic kidney disease in low-income to middle-income countries: the case for increased screening. BMJ Glob Health 2017;2:e000256. doi:10.1136/bmjgh-2016-000256.
[3] International Diabetes Foundation. Diabetes Atlas 8th Edition. Available at: http://www.diabetesatlas.org. Accessed May 2019.
[4] Yee J. Diabetic Kidney Disease: Chronic Kidney Disease and Diabetes. Diabetes Spectrum 2008; 21(1):8-10.
[5] Bolignaro B and Zoccali C. Non-proteinuric rather than proteinuric renal diseases are the leading cause of end-stage kidney disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 2017;32(2):194-99.
[6] EMPA-KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110. Accessed May 2019.
[7] ClinicalTrials.Gov. CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus Glimepiride in patients with Type 2 diabetes. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01243424. Accessed: June 2019.
[8] Marx N, et al. Design and baseline characteristics of the CARdiovascular Outcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes (CAROLINA?). Diab Vasc Dis Res. 2015;12(3):164-74.
[9] Boehringer Ingelheim and Eli Lilly and Company. Patients and clinical practice. Data on file.
[10] Levin A, Tonelli M, Bonventre J, et al. Global kidney health 2017 and beyond: a roadmap for closing gaps in care, research, and policy. Lancet 2017;390:1888-917.
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