B肝病毒（HBV）共價閉合環狀DNA（cccDNA）在HBV持續感染中起著重要作用。雖然已有有效抗病毒藥物核苷（酸）類似物（NAs），但慢性B肝（CHB）仍需要長期使用NAs，更多地了解cccDNA，靶向cccDNA庫的新型化合物開發，是根除持久性cccDNA的潛在方向。
B肝沉默cccDNA轉錄藥研，淺談新應用前景，以及核苷類藥物格局
ARC-520，是一種膽固醇結合的siRNA分子，由箭頭製藥公司（Arrowhead Pharmaceutical）研發，目前已終止。在早期HBV轉基因小鼠動物實驗中，轉染的 ARC-520顯著調降了HBVDNA和RNA的水準。在其2a期臨床試驗中，具有高耐受性，並在慢B肝受試者中顯示B肝表面抗原（HBsAg）顯著劑量依賴性下降。這是全球早期開發的一種沉默RNA（siRNA）。
表觀遺傳沉默療法，是全球另一個設計沉默cccDNA轉錄的潛在方法，即對cccDNA的表觀遺傳沉默，可以持久地阻止B肝病毒轉錄，從而在功能性治愈HBV的藥研方面帶來機遇。其中，全球以干擾素為代表，已經用於抑製HBV cccDNA的靶點。干擾素通過募集 hSirt1 和組蛋白去乙酰化酶 HDAC1 並降低 cccDNA結合的蛋白乙酰化來抑製 HBV cccDNA 轉錄。
運用基因編輯技術來沉默cccDNA的表達。基因剪刀全球已有三種技術，鋅指核酸酶 (ZFNs)、轉錄激活因子樣核酸內切酶 (TALENs) 和 RNA 指導的成簇規則間隔短回文重複序列 CRISPR/Cas 系統。
ZFN是一種定製的 DNA 核酸內切酶，用於在特定目標位點切割雙鏈DNA，隨後通過改變切割位點序列來修複它。ZFN的機制與另一種基因剪刀相似，並在臨床前試驗模型中證明，可長期調降HBVDNA的水準。同時，將基因沉默療法與基因編輯相結合的設計，也正用於治療HBV感染的早期研究中。
核苷類藥物，雖然可以快速調降HBVDNA，但在停用核苷類或免疫抑製狀態下，HBV複製依舊可能恢復，這也說明cccDNA是會長期存在的。作為穩定的HBV轉錄模板，完全滅活cccDNA是全球研究熱門課題，但上述新技術的基礎研究，估計都還需要很長時間。在細胞培養系統中如，三種基因編輯技術應用於HBV治愈，已有研究至靶向與切割cccDNA，但還需要克服脫靶、體內遞送途徑等問題。
以CRISPR/Cas9系統為例，它是近幾年來科研人員最新發現的一種程序化基因組，可通過操縱特定於目標序列的引導RNA來特異性編輯DNA序列。相比於ZFNs和TALENs，CRISPR/Cas9有著更低開發成本的優勢，而受到科研人員關注。已有研究表明，CRISPR/Cas9靶向與切割cccDNA，在體外和體內模型中，可抑製B肝病毒複製與B肝表面抗原和B肝核心相關抗原的合成。
小番健康結語：隨著全球針對HBV生命周期更多步驟開發B肝創新藥，藥研圈內也有人提出，以核苷類藥物比重較高的B肝藥物市場格局是否發生改變？當然，雖然已有許多新技術應用潛在治愈HBV的臨床前或已處於臨床開發，但相當多候選藥物均為聯合核苷類的組合療法，其中不乏siRNA+NA，siRNA一種新型直接作用抗病毒藥物研究方向，siRNA聯合NA的組合策略，已被證明能夠顯著調降HBsAg。
一些新型免疫療法，如治療性B肝疫苗、抗PD-1/PD-L1抗體也多與NA進行聯合使用。因此，從短期看（3-5年），動搖核苷類為主的B肝藥物格局可能性不高。即便現有單一療法已在強效抑製B肝表面抗原水準的新型DAA處於2期後半段，進入到3期研究，也還需要數年時間，中間都有較多不確定性。返回搜狐，查看更多
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