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EASL2019述評丨慢B肝監測HBcrAg和HBV pgRNA對臨床決定合適停葯時間可能有重要意義

第54屆歐洲肝臟研究學會年會(EASL2019)的平行會議「Hepatitis B/D/E - Clinical aspects」專題中,英國倫敦國王學院醫院肝臟研究所Ivana Carey介紹了他們在慢性乙型肝炎(慢B肝)長期治療安全停藥方面的最新成果:核苷(酸)類似物治療期間的HBcrAg和HBV pgRNA水準能幫助臨床上選擇合適的停葯時間點(摘要編號:PS-055)。《國際肝病》特邀上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院臨床病毒研究室張欣欣教授團隊對此進行點評。

俞曉琦 張欣欣

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院臨床病毒研究室

乙型肝炎病毒(HBV)在患者體內持續複製可以引起不同程度的肝臟炎症,進而導致肝硬化和肝細胞癌等嚴重肝病的發生發展,對達到治療指征的患者進行抗病毒治療能延緩疾病的進展並減少肝臟相關疾病的發病風險。

無肝硬化的慢性乙型肝炎患者在長期核苷(酸)類似物抗病毒治療後達到HBeAg血清學轉換,HBV DNA持續低於檢測下限後,鞏固治療期間是否能夠安全停葯一直是臨床上頗具爭議性的話題。

目前有觀點認為即使通過長期的核苷(酸)類似物治療後,絕大多數患者肝細胞中的cccDNA仍不能徹底清除,這也是導致停葯後複發率高的主要問題。因此,臨床上仍需要尋求一些能夠準確提示抗病毒治療停葯後疾病複發風險且便於檢測的標誌物。

研究概述:

HBcrAg和HBV pgRNA是兩個可反映cccDNA轉錄活性的血清標誌物。該項研究作者的前期研究中分析了15例患者,其中20%在停葯後發生了嚴重的ALT反彈,需要重新開始抗病毒治療,而這些患者在停葯時均能檢測到HBcrAg和HBV pgRNA。

今年EASL年會上,作者團隊比較了核苷(酸)類似物停葯前的長期治療過程中血清HBV DNA、HBsAg、HBcrAg和HBV pgRNA水準的動態變化,據此評估這些指標是否能幫助臨床上選擇合適的停葯時間點。

該研究共納入25名無肝硬化的慢性乙型肝炎患者,中位年齡48歲,64%為男性,平均接受了6.9年的替諾福韋治療,且至少3年HBV DNA低於檢測下限。替諾福韋停葯後,所有患者都接受了至少52周的隨訪。

根據停葯後ALT的反彈情況將患者分為3組:9名患者未發生ALT反彈,11名患者發生了ALT反彈(即ALT升高>2×ULN但<5× ULN),另有5名患者發生了嚴重的ALT反彈(即ALT升高>10×ULN,且伴有HBV DNA>100 000 IU/mL)。

在抗病毒治療基線,治療第1、2、3年和停葯時間點分別檢測血清HBV DNA、HBsAg、HBcrAg和HBV pgRNA水準,根據ALT反彈情況在3組患者中進行這些指標的比較。

研究結果顯示,發生了嚴重ALT反彈的患者組在初始抗病毒治療時有著更高的HBV DNA、HBcrAg和HBV pgRNA水準,但HBsAg、ALT水準和肝臟損傷程度較其他2組沒有明顯差異,在治療1年後只有HBcrAg和HBV pgRNA兩項指標的水準較高,且這種差異直到停葯前仍然存在。

在核苷(酸)類似物治療過程中能夠檢測到HBcrAg和HBV pgRNA的患者比例持續減少,只有發生嚴重ALT反彈的患者組在停葯時仍能夠檢測到HBcrAg和HBV pgRNA。

點評:

乙型肝炎病毒感染後患者肝細胞中cccDNA的持續存在是抗病毒治療停葯後疾病複發的主要原因。最新版EASL指南中提及的兩項新標誌物——HBcrAg和HBV pgRNA,可分別從蛋白層面和核酸水準反映cccDNA的轉錄活性。

在該項研究中,HBcrAg和HBV pgRNA對停葯後嚴重的ALT反彈表現出了良好的預測價值,提示我們在抗病毒治療過程中密切監測該兩項指標對臨床決定合適的停葯時間點、預測停葯後的疾病複發風險、優化慢B肝患者的治療策略和臨床轉歸可能具有重要意義。

不過,該研究設計患者病例數較少,也沒有分析HBeAg血清轉換與否對複發是否有影響,還需要進一步深入的研究。

專家簡介

張欣欣教授,上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院感染科主任醫師、教授、博士生導師,現任瑞金醫院臨床病毒研究室主任、瑞金醫院北院副院長,兼任中華醫學會肝病學分會常委兼副秘書長、中華醫學會微生物學與免疫學分會常委、上海醫學會醫學病毒學會名譽主任委員。主要從事傳染病臨床醫療及科研工作,承擔多項國家級、國際合作課題,發表論著、綜述182篇,其中SCI收錄59篇。作為第一完成人曾獲上海醫學科技獎、上海科學技術獎、法國科學院中法合作「GILLES KAHN」獎、教育部科學技術進步二等獎(2015年度)、中華醫學科技二等獎(2016年度)。

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