2019中國腦血管病臨床管理指南解讀

《2019中國腦血管病臨床管理指南》（簡稱指南）在中國卒中學會第五屆學術年會暨天壇國際腦血管病會議2019（CSA & TISC 2019）正式發布，主要涵蓋以下七方面的內容：

啟動降低膽固醇治療的時機

與2018美國指南一致，指南指出：急性缺血性卒中患者啟動降脂治療前無需進行膽固醇水準檢測。也就是說，不用過度關注血脂水準。

對於在發病前已經服用他汀降脂或抗動脈粥樣硬化治療的患者，新指南的建議是：繼續服用，推薦級別是IIa類；

對於發病前未服用他汀者,建議院內啟動他汀治療，推薦級別是C級推薦。即發病後符合他汀藥物治療的患者，院內啟動他汀是合理的，但還需要更多的證據來支持。

缺血性卒中後降低膽固醇酯的低密度脂蛋白水準

LDL-C到底降到多少合適呢？是不是越低越好呢？

SPARCL亞組研究我們看到很多「1850」 、「5018」，即：如果降到1.8mmol以下或50%以上的降幅，將使病人有很大臨床獲益。因此，中國新指南做出如下推薦：建議將LDL-C<1.8mmol/L （70mg/dL）作為降低膽固醇治療的參考目標值（IIa，C）。

強化降低膽固醇治療的最佳獲益人群

對於非心源性缺血性卒中患者， SPARCL亞組研究做了不同亞型分析，對於不同病因亞型、年齡、性別、基線膽固醇水準的患者，不論是否存在頸動脈狹窄及糖尿病，強化降低膽固醇治療均有獲益。

對於合併房顫的心源性缺血性卒中患者是否有相同的作用呢？

2017年一項多家醫院的綜合醫療保健服務系統的分析發現，在伴有或不伴有房顫的患者中，他汀依從性與複發性卒中風險降低之間均存在顯著相關性。

基於以上證據，中國新指南建議：合併心房顫動不能成為缺血性卒中患者不使用他汀類藥物的理由（IIa 類推薦，B 級證據）。

臨床確診的ASCVD，年齡≤75歲且無他汀治療禁忌症的男性或女性患者，應啟動或繼續高強度他汀作為一線治療（I 類推薦，A 級證據）。

他汀類藥物以外的降膽固醇治療

前蛋白轉化酶枯草溶菌素9 抑製劑（PCSK9抑製劑）最近幾年成為降脂領域新的熱點。與他汀和依折麥布反饋性上調LDL-R不同，PCSK9抑製劑通過抑製PCSK9直接上調LDL-R數量。

FOURIER研究是一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照、大型III期臨床研究，全球共有49個國家、1,242個研究中心、27,564名患者，其中中國受試者1021名。納入的患者包括心梗和PAD患者，終點首次出現血管事件的死亡（心梗和卒中），隨訪發現，應用依洛尤單抗可以顯著持久的降低LDL-C,心血管事件（包括冠脈和腦卒中的複合終點）發生風險顯著降低。

ODYSSEY OUTCOMES研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，中位隨訪時間長達2.8年，納入人群主要為冠脈綜合征患者。研究發現，隨訪4年左右主要終點事件降低15%。

PCSK9抑製劑能把LDL-C水準降的很低，那麼它的安全性如何呢？

FOURIER亞組分析組內對比，依洛尤單抗治療後不同LDL-C水準組間的安全性沒有差異。

OSLER-1研究是一項長達5年的開放標籤、雙盲、隨機對照研究，受試者2:1隨機接受依洛尤單抗+SOC（n=882），或僅接受SOC治療（n=442），1年後，所有患者均接受依洛尤單抗+SOC治療，隨訪時間5年的安全性數據表明，兩組安全性沒有差異。

基於以上研究，中國新指南對PCSK9抑製劑做出如下推薦：在已使用優化他汀降脂治療的，考慮為動脈粥樣硬化性缺血性卒中患者中，測量血液膽固醇水準可能有助於從門診患者中識別能夠從PCSK9抑製劑治療中通過降低隨後的心血管源性死亡、心肌梗死或卒中而獲益的門診患者（IIb 類推薦；B 級證據）。

聯合降脂治療

由於他汀治療的一些局限性，我們發現可以聯合依折麥布，現在又有了新的聯合治療選擇——PCSK9抑製劑。

他汀類藥物降膽固醇治療的指導者與患者依從性

卒中的全程綜合管理和藥物依從性需要重視。中國新指南推薦：缺血性卒中和其他並發的ASCVD 患者應通過生活方式改進、飲食建議和藥物治療等得到相應管理（I 類推薦；A 級證據）

高強度他汀類藥物使用的安全性

在有臨床ASCVD的個體中，原本擬應用高強度的他汀類藥物治療，但存在禁忌征，或當其傾向於發生他汀類藥物的不良反應相關時，中等強度的他汀類藥物治療在可耐受的情況下應該作為第二種選擇（I 類推薦；A 級證據）

暨南大學腦科學研究所副所長徐安定教授表示，指南的七個部分將分成七篇文章在SVN分期來發表，讓國際同行了解中國卒中學會的聲音，了解中國腦血管病研究的聲音。據悉，該指南系腦血管病領域的風向標，內容包括腦血管病預防、診療、康復、組織化管理和卒中醫療質量控制等內容的全方位的腦血管病臨床管理指南，採用流程圖和推薦意見相結合的模式，貼近臨床工作，實用性強，能更好地指導和幫助腦血管病相關醫療工作者開展工作。

關於急性缺血性卒中的解讀

溶栓時間窗能擴大嗎？

3小時和3-4.5小時這兩個靜脈溶栓的時間窗，既往均有臨床研究證實有獲益。IST-3研究試圖把時間窗擴展到6小時，結果為陰性。有系統評價納入了多項阿替普酶（rt-PA）靜脈溶栓的試驗，其結果表明，6小時內rt-PA靜脈溶栓能增加患者良好預後，但絕大部分的獲益是在3小時內。

以上研究主要是基於CT影像指導下溶栓。然而，隨著近年來對「組織窗」進一步的強調，超過4.5小時多模式MRI或CT選擇性溶栓成為了研究熱點。

如WAKE-UP研究，對存在DWI-FLAIR不匹配的起病時間不明患者進行溶栓，取得了陽性結果；但是，ECASS-4 EXTEND研究卻得出了陰性結果，4.5-9小時有影像學不匹配的患者行溶栓後無明顯獲益，且死亡率增加。

EXTEND研究更是發現4.5-9小時及醒後卒中患者在影像學指導下有選擇性地溶栓是有獲益的。然而，這個研究入選的患者，大血管閉塞居多，這類患者可能更需要的是取栓。

由此，對於溶栓時間窗是否能延長，指南仍無明確推薦。

溶栓的流程

溶栓的相關處理

溶栓時應密切監護基本生命體征。需緊急處理的情況有：顱內壓增高、嚴重血壓異常、血糖異常、體溫異常、癲癇等。

1. 呼吸管理：

必要時吸氧，維持氧飽和度＞94%。氣道嚴重功能障礙者應予氣道支持（氣管插管或切開）及輔助呼吸，無低氧血症不需常規吸氧。

2. 心電監測：

常規行心電圖檢查，有條件者持續心電監護24h以上以便早期發現心臟病變。避免使用加重心臟負擔的藥物。

3. 體溫管理：

體溫升高的患者應尋找原因並處理；如有感染應予抗生素治療。體溫＞38 ℃予退熱措施。

4. 血壓管理：

血壓升高而其他方面都適合阿替普酶治療的患者，應在溶栓前謹慎降壓，使得收縮壓＜180mmHg，舒張壓＜100mmHg（I，B）

未接受溶栓而計劃進行取栓的：術前保持血壓≤180/100mmHg是合理的（IIb，B）

溶栓後24小時內應保證血壓小於180/100mmHg（I，B）

5.血糖管理：

高血糖：超過10mmol/L 胰島素處理，血糖維持在7.7-10mmol/L。

低血糖：＜3.3mol/L時可給10%-20%葡萄糖口服或靜注，目標是正常血糖。

溶栓的給藥劑量與方法：

rt-PA 0.9mg/Kg靜滴（最大劑量90mg），10%在最初1min內靜推，其餘藥物溶於100ml生理鹽水持續靜脈滴注1h。用藥期間及用藥24h內嚴密監護。

患者應收入神內ICU或卒中單元，定期進行血壓和神經功能檢查評估：

溶栓結束後2h內，每15min測量血壓和神經功能評估；之後每30min一次持續6h；之後每小時一次直至24h。

如出現嚴重頭痛、高血壓、噁心嘔吐或神經癥狀體征惡化，立即停用溶栓藥物並行頭部CT。

如收縮壓≥185mmHg或舒張壓≥100mmHg，增加血壓監測次數並給予降壓藥物。

鼻飼管、導尿管及動脈內測壓管在病情許可下延遲放置。

溶栓24h後，用抗血小板藥物或抗凝藥物前，應複查頭部CT。

關於溶栓的指南推薦

年齡與時間窗：

• 3h內，80歲以上：推薦rt-PA溶栓（I，A）
• 3h-4.5h，80歲以上：獲益尚不明確（IIb，B）

出血風險：

• 3h內癥狀嚴重的：雖出血風險增加但認可獲益（I，A）
• 4.5h內，出血風險高的：靜脈給予低劑量rt-PA。用法：rt-PA 0.6mg/Kg靜滴（最大劑量60mg），15%在最初1min內靜推，其餘藥物溶於100ml生理鹽水持續靜脈滴注1h。（IIa，B）
• 不應因等待血液化驗結果而延誤靜脈溶栓治療（IIa，B）
• 有潛在出血風險或凝血障礙疾病的患者，溶栓的安全性和有效性尚未確定（III，C）
• 靜脈rt-PA不適用於24h內曾使用過低分子肝素的患者，不論預防劑量或治療劑量（III，B）
• 溶栓前MRI檢查發現少量（1-10個）微出血灶的患者進行靜脈溶栓是合理的（IIa，B）
• 溶栓前MRI檢查發現大量（＞10個）微出血灶的患者，sICH風險明顯增加，且臨床獲益不明確，如果有顯著潛在獲益則進行靜脈溶栓可能是合理的（IIa，B）
• 溶栓治療過程中醫師應充分準備應對緊急的不良反應，包括出血併發症和可能引起梗阻的血源性水腫（I，B）
• 阿昔單抗不能和靜脈rt-PA同時使用（III，B）
• 無論是否橋接治療，靜脈溶栓後24h內啟動抗血小板治療是否存在風險尚不明確（IIb，B）

病情嚴重性

• 發病到治療的時間會對預後產生重大影響，不能推遲溶栓來觀察病情是否好轉（III，C）
• 輕型非致殘性急性缺血性卒中(AIS)患者發病3h內可選靜脈rt-PA治療（IIb，C）

手術外傷史

• 手術後14d內可考慮靜脈溶栓治療，但需謹慎考慮手術部位出血風險與溶栓帶來的獲益（IIb，C）
• 近期重大外傷史（14d內）未影響頭部應謹慎考慮靜脈rt-PA治療，需要權衡傷口出血風險及卒中的嚴重程度及致殘程度（IIb，C）
• 7d內不易壓迫部位的血管穿刺史，靜脈溶栓的安全性及有效性暫不明確（IIb，C）
• 靜脈rt-PA可考慮用於7d內做過腰椎穿刺的急性缺血性卒中病人（IIb，C）

癥狀

• 以驚厥起病的AIS患者，若有證據認為肢體功能障礙來自於卒中，而非癲癇發作後麻痹，靜脈rt-PA可能獲益（IIa，C）

血管疾病

• 伴有已知或擬診為顱外段頸動脈夾層，發病時間＜4.5h，靜脈rt-PA治療是安全的（IIa，C）（IIb，C）
• 伴有已知或擬診為顱內段頸動脈夾層，靜脈rt-PA治療有效性和安全性尚未明確（IIb，C）
• 伴有小或中度（＜10mm）未破裂顱內動脈瘤，仍可進行靜脈rt-PA治療（IIa，C）
• 合併巨大未破裂或不穩定顱內動脈瘤的患者，靜脈rt-PA治療有效性和安全性尚未明確（IIb，C）
• 伴未破裂或未治療顱內血管畸形，靜脈rt-PA治療有效性和安全性尚未明確（IIb，C）

心臟疾病

• 合併急性心肌梗死（MI），可以先按照合適的rt-PA劑量給予靜脈溶栓，然後再給予PCI或支架治療（IIa，C）
• 合併近期MI（＞3個月），如果為非ST抬高型心肌梗死，可以rt-PA溶栓（IIa，C）
• 合併近期MI（＞3個月），如果為ST抬高型心肌梗死，累積右心室/下壁，rt-PA溶栓可以獲益（IIa，C）
• 合併近期MI（＞3個月），如果為ST抬高型心肌梗死，累積左心室/下壁，rt-PA溶栓可能獲益（IIb，C）
• 重度AIS合併急性心包炎可能導致重度殘疾，靜脈rt-PA可能獲益，需要心內科專家緊急會診（IIb，C）
• 輕度或中度AIS合併急性心包炎，靜脈rt-PA溶栓獲益和風險未知（III，C）
• 重度AIS合併左心房或左心室血栓，可能導致重度殘疾，靜脈rt-PA可能獲益（IIb，C）
• 輕度或中度AIS合併左心房或左心室血栓，靜脈rt-PA溶栓獲益和風險未知（III，C）
• 重度AIS合併心房黏液瘤，可能導致重度殘疾，靜脈rt-PA可能獲益（IIb，C）
• 重度AIS合併乳頭狀彈力纖維瘤，可能導致重度殘疾，靜脈rt-PA可能獲益（IIb，C）
• AIS合併心血管或腦血管DSA術後，靜脈rt-PA可以獲益，取決於是否符合納入標準（IIa，C）

腫瘤

• AIS合併惡性腫瘤患者，靜脈rt-PA溶栓的有效性和安全性未知，如果預計生存期＞6個月，無其他禁忌症，沒有凝血功能異常或出血，可以考慮靜脈rt-PA溶栓（IIb，C）
• 合併神經外胚層腫瘤，可以進行靜脈rt-PA溶栓（IIa，C）

孕產期

• 孕婦發生中到重度卒中，如果靜脈溶栓獲益超過子宮出血風險時，可能從靜脈rt-PA溶栓中獲益（IIa，C）
• 產後14d內的AIS，靜脈rt-PA溶栓獲益和風險尚無充分證據（IIb，C）

關於取栓的指南推薦

1. 發病6h符合以下標準時，強烈推薦機械取栓治療：

• 卒中前mRs評分0-1分
• 缺血性卒中由頸內動脈或大腦中動脈M1段閉塞引起
• 年齡≥18歲
• NIHSS評分≥6分
• ASPECT評分≥6分（I，A）

2. 機械取栓時，可以在靜脈溶栓基礎上對部分適宜患者進行動脈溶栓（IIa，B）

3. 發病6h內的大腦中動脈供血區的AIS，當不適合靜脈溶栓或靜脈溶栓無效，且無法實施機械取栓時，嚴格篩選患者後實施動脈溶栓是合理的（IIa，B）

4. 有血管內治療指征的患者應儘快實施治療。符合靜脈溶栓標準時應首先進行靜脈溶栓，同時橋接機械取栓。（I，A）

5. 靜脈溶栓禁忌的患者建議將機械取栓作為符合條件的大血管閉塞的治療方案（IIa，A）

6. 首選支架取栓裝置進行機械取栓，也可酌情使用當地醫療機構批準的其他取栓或抽吸裝置（IIa，B）

7. 大腦中動脈M2或M3段閉塞的患者可以考慮在發病6h內（股動脈穿刺）進行機械取栓治療（IIb，B）

8. 大腦前動脈、椎動脈、基底動脈、大腦後動脈閉塞的患者可以考慮在發病6h內（股動脈穿刺）進行機械取栓治療（IIb，C）

9. 卒中前mRS評分＞1分，ASPECT評分＜6分或NIHSS評分＜6分的頸內動脈或大腦中動脈M1段閉塞患者，可以考慮在發病6h內（至股動脈穿刺時間）進行可回收支架機械取栓，需要進一步隨機對照實驗數據證實（IIb，B）

缺血性卒中抗血小板聚集治療解讀

抗血小板聚集治療推薦意見匯總

1. 單葯抗血小板治療

氯吡格雷或阿司匹林依然是缺血性腦血管病患者的首選抗血小板藥物。IST和CAST兩項研究證明阿司匹林相比安慰劑可降低急性缺血性卒中的死亡率或殘疾率；CAPRIE研究證實氯吡格雷相比阿司匹林顯著降低複合血管事件的發生率。基於IST、CAST、CAPRIE等研究，本指南推薦阿司匹林（50-325 mg/d）或氯吡格雷（75 mg/d）單葯治療均可以作為首選抗血小板藥物（I類推薦，A級證據）。

SOCRATES研究顯示，替格瑞洛與阿司匹林治療急性缺血性卒中或TIA患者主要終點事件發生率無顯著差異，本指南不建議替格瑞洛用於輕型卒中的急性期治療（III類推薦，B級證據）。

2. 雙聯抗血小板治療

CHANCE研究為臨床早期治療TIA和輕型卒中提供了循證醫學證據，打破了腦血管病雙抗治療的禁區。該研究發現，相對於阿司匹林單葯，雙聯抗血小板治療組90天卒中發生的相對風險降低32%，絕對危險度降低3.5%，且未增加出血風險。2018年POINT研究二次分析結果顯示輕型卒中或高危TIA患者雙聯抗血小板21天是最佳時長，再次驗證了CHANCE研究的結果（研究設計詳見圖2）。CHANCE研究推動了國內外指南的更新。本次指南亦推薦：對於輕型卒中及高危TIA患者，在發病24h內啟動雙重抗血小板治療[阿司匹林100mg，聯合氯吡格雷75mg/d（首日負荷劑量為300mg）]，並持續21天，後可改成單葯氯吡格雷75mg/d, 能顯著降低90天的卒中複發（I級推薦，A級證據）。

CHANCE研究與POINT研究設計對比

3. 三聯抗血小板治療

TARDIS研究比較三抗（阿司匹林、氯吡格雷和雙嘧達莫）和單抗（氯吡格雷）或雙抗（阿司匹林聯合雙嘧達莫）治療急性非心源性缺血性卒中或TIA患者90天卒中和TIA複發率及嚴重程度的影響，三抗治療持續30天，30天后兩組抗血小板治療方案相同。與單抗或雙抗組相比，三抗組在90天複發率及嚴重程度方面無顯著差異，但增加出血風險。基於此，本指南不推薦三抗（阿司匹林、氯吡格雷和雙嘧達莫）用於急性非心源性卒中、TIA患者治療（III類推薦，B級證據）。

4. 抗血小板治療流程圖

大動脈粥樣硬化性卒中抗血小板聚集治療解讀

近年來，大動脈粥樣硬化狹窄患者使用雙聯抗血小板治療的比例逐漸升高，證據主要來源於SAMMPRIS研究。該研究比較了顱內動脈支架術與積極藥物治療癥狀性顱內動脈重度狹窄（70%-99%）對卒中複發及死亡率的影響。發現介入治療組30天卒中或死亡率、隨訪1-5年複合終點事件發生率顯著高於積極藥物治療組。因此，本指南推薦：輕型卒中患者合併高危顱內動脈狹窄（70％～99％），在雙重抗血小板治療90d後（阿司匹林聯合氯吡格雷）改為單聯抗血小板治療，不建議聯合支架治療（III類推薦，B級證據）。

CLAIR研究應用氯吡格雷聯合阿司匹林，相比單用阿司匹林，可顯著降低急性癥狀性顱內或顱外動脈狹窄患者微栓子信號數量（31% vs 54%）。CHANCE研究顱內動脈狹窄（ICAS）亞組發現，相比阿司匹林單葯，氯吡格雷聯合阿司匹林具有90天良好預後趨勢。基於CLAIR，CHANCE-ICAS亞組，SAMMPRIS等研究的結論，本指南推薦：顱內動脈狹窄患者發病早期，推薦阿司匹林聯合氯吡格雷以降低血栓栓塞導致的早期卒中複發風險，1周後重新評估風險，決定是否繼續聯合治療，聯合用藥時間可至發病後3個月（I類推薦，A級證據）。

編輯 | 宋道宇