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B肝未探索領域,整合促HCC發展,不要小看HBV細胞整合能力_技術

全球一些科學文獻中詳述,HBV在感染早期已經完成整合,這種整合特點似乎發生在宿主基因組的隨機位置,並已在大量不同的基因組中被檢測到,可在多年的隱匿性感染後,最終導致肝細胞癌(HCC)進展。HBV整合,也是目前醫學專家和藥物學家難以攻克的主要難點之一。

B肝未探索領域,整合促HCC發展,不要小看HBV細胞整合能力

HBV整合數據的獲取,在過去數十年中也有進展。以往主要是通過不敏感的Southern blot雜交技術發展為基於PCR方法,近年來又發展到高通量測序技術,它已經能夠對HBV整合事件以及其潛在臨床價值進行精細檢測。小番健康認為,要想深入地了解HBVDNA整合領域,必然先要發展對HBV整合有敏感性和精細的檢測技術,以往,關於HBVDNA整合研究所使用的檢測方法,均相對落後,導致其潛在機制一直沒有被臨床工作者探明。

目前觀察,HBVDNA整合在慢性肝炎和肝癌發展中的作用,主要是作為正鏈DNA延伸完成後,所獲得的HBV雙鏈線性DNA(dslDNA),它是HBVDNA整合的主要底物。不要小看HBV的細胞整合能力,HBV DNA序列整合到宿主基因組,以及HBx和B肝表面抗原(HBsAg)或以修飾形式的HBx和preS/S包膜蛋白的延長生產,可能通過多種機制,促進B肝病毒感染的持續和肝損傷,最終導致肝癌發展。

從目前掌握的HBV科學文獻裡,全球科學家還比較少的針對急性感染期間的HBV整合研究。這是因為來源於急性肝炎患者獲取肝組織樣本,存在一定的倫理限制障礙。過去數十年中,科學家主要使用的是,敏感性較低的Southern blot雜交技術來研究HBV整合,這項技術也稱為印跡雜交技術。它需要使用限制性內切酶,並且不提供關於宿主病毒聯合序列信息。

總體上看,上述基於印跡雜交技術的HBVDNA整合研究表明,HBVDNA整合可發生在感染最初的幾周。受到病毒整合序列的細胞,可能在被感染肝細胞的快速免疫破壞中存活下來。科學家通過不斷進展的醫藥研究技術,證明了HBVDNA整合已在感染早期就已經發生外,在一些動物模型中,HBV整合也被觀察到。

比如,一些曾經進行在B肝病毒感染的雛鴨模型中(DHBV),在感染HBV後的6天,就可以觀察到HBV整合DNA;而全球針對土撥鼠肝炎模型(WHV)中,觀察到DNA序列插入宿主基因組的時間,則明顯早於感染後數小時,表明WHV DNA在自然病毒感染入侵後,隨即整合到了肝細胞的基因組中。總而言之,小番健康介紹的除HBV-cccDNA外,HBV整合依舊在B肝病毒生命周期中,是一個全球科學家尚未被深入探索的領域(未來可能產生新藥的靶點)。

包括HBV感染恢復後整合事件,可在早期發生和持續,也就是HBVDNA整合可能涉及到HBV活性的調節,如病毒轉錄/複製活動的激活或者沉默,而且可能設計到終身HBV持續感染。HBV整合領域,將來也是臨床醫學專家和藥物學家都需要共同探知的方向。返回搜狐,查看更多

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