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中國學者發現新型抗艾滋病毒蛋白

2012年7月24日,美國,被稱為“柏林病人”的蒂莫西·雷·布朗(Timothy Ray Brown)宣布成立基金會推動艾滋病治療研究。布朗是迄今首個被治愈的艾滋病患者。圖/視覺中國

譚旭

既可抑製早期病毒基因合成,也可抑製後期感染能力;有助研發抗艾新藥

抗艾滋病藥物研發有了新靶點。近日,中國學者發現人類細胞中的一種新型抗艾滋病毒蛋白PSGL-1。它有多重抗病毒功能,可抑製艾滋病毒DNA複製,並抑製新生病毒顆粒的新一輪感染。這有望成為抗艾滋病毒藥物開發的新方向。課題組負責人接受新京報記者採訪時表示,研究團隊正在基於此項研究成果,進行小分子藥物篩選。如進展順利,三到五年可走到臨床前試驗階段。

新型抗艾滋病毒蛋白“萬裡挑一”

該項研究成果由清華大學藥學院譚旭課題組與複旦大學周峰課題組、美國喬治梅森大學吳雲濤課題組合作發現。

譚旭告訴記者,該研究首次發現並證實了PSGL-1是一個具有全新抗病毒機制的抗艾滋病毒蛋白。它具有多重抗病毒功能,包括抑製艾滋病毒DNA複製和抑製新生病毒顆粒的新一輪感染。

研究團隊通過比較人體免疫細胞感染艾滋病毒前後的細胞蛋白水準,在總共鑒定出的大約14000種蛋白中,找到了近千個蛋白有顯著變化。然後,通過與其他多個數據庫比對,篩選出一個在艾滋病毒侵染中功能未知的蛋白-PSGL-1。

在這項最新的研究中,研究者發現高水準的PSGL-1能夠抑製病毒感染前期的DNA合成。更重要的是,在新產生的病毒釋放時,PSGL-1能被一並包裹到釋放的病毒中,從而進一步並更強烈地抑製新一輪的病毒感染。

有望成為抗艾藥物研發新方向

這並非人類首次發現抗病毒蛋白。近十多年來,科學家們發現了病毒宿主細胞中的幾個抗病毒蛋白。這類蛋白在一定條件下,能從艾滋病毒生活周期的各個階段抑製病毒複製。

但“道高一尺,魔高一丈”。艾滋病毒也進化出了相應的拮抗機制,幾乎每種蛋白都能夠被艾滋病毒的一種輔助蛋白“盯梢”,例如,APOBEC3G會被Vif蛋白降解。通過降解這些蛋白,艾滋病毒巧妙地避開了天然免疫系統,最終成功地感染細胞並完成複製。

PSGL-1也不例外。“狡猾”的艾滋病毒通過其附屬蛋白Vpu,對PSGL-1進行結合並促進PSGL-1的降解,從而逃逸PSGL-1的抗病毒功能,使PSGL-1“武功盡廢”。

這次的研究發現,為艾滋病藥物研發提供了新的靶點。譚旭透露,目前研究團隊正在篩選小分子藥物,“如果有一個小分子化合物能夠抑製艾滋病毒蛋白,讓它無法破壞抗病毒蛋白,就可以把抗病毒蛋白拯救出來,讓它重新發揮抗病毒的功能,這樣有可能找到非常有效的新型抗艾滋病藥物。”

對話

課題組負責人、清華大學藥學院研究員譚旭

人體試驗至少需要七八年時間

談新發現

可抑製新生病毒下一輪感染

新京報:研究過程大概是怎樣的?

譚旭:研究是2014年回國後開始的,歷時五年。這次的發現,為艾滋病藥物研發提供了新的靶點,另外也能幫我們理解人體免疫系統是如何乾預病毒的、防禦機制是如何運作的,對其他病毒的研究也有借鑒作用。

抗病毒蛋白功能非常強大,艾滋病毒沒辦法繞過它,必須進化出破壞的機制,把它清除掉,要不然病毒就無法複製和生存。如果有一個小分子化合物能夠抑製艾滋病毒蛋白,讓它無法破壞抗病毒蛋白,就可以把抗病毒蛋白拯救出來,讓它重新發揮抗病毒的功能,這樣有可能找到非常有效的新型抗艾滋病藥物。

研究成果發表後,接下來我們要進行小分子藥物的篩選,希望能找到,找到就可以申請專利,然後進一步轉化。快的話,三五年走到臨床前階段,等到人體試驗至少要七八年。

新京報:新發現和“雞尾酒療法”有什麽不同?

譚旭:有很好的互補作用,但機制完全不一樣。“雞尾酒療法”的藥物絕大多數都是作用於病毒本身,艾滋病毒很容易突變,產生抗藥性。

而以抗艾滋病毒蛋白為靶點的藥物,是作用於宿主細胞蛋白,也就是人體自身細胞,如果研發成功,可能不容易產生抗藥性。

新京報:科學家也發現過其他類型的抗艾滋病毒蛋白?

譚旭:對,每一種發現都是很重要的,都提供了新的抗病毒靶點。不過,以前發現的蛋白一般是抑製病毒生活周期的某一步,而這次發現的PSGL-1蛋白有多重抗病毒功能,既可以抑製早期病毒基因的合成,也可以抑製後期新生病毒下一輪的感染能力。

抑製新生病毒進行下一輪感染,這個能力特別強大。PSGL-1蛋白相當於“特洛伊木馬”,潛伏到新的艾滋病毒顆粒裡面去,讓病毒子子孫孫都受到抑製作用。

談艾滋病研究

難點在於艾滋病毒高度變異性

新京報:目前全球艾滋病毒研究的主要方向是什麽?

譚旭:現在艾滋病毒研究有兩個主要方向,一是尋找新的抗病毒藥物,根治艾滋病;另一個方向就是尋找艾滋病疫苗,預防艾滋病。

現有的組合治療藥物(雞尾酒療法)能很大程度上緩解病人的症狀但是無法根治艾滋病,而且患者終身服藥,有產生抗藥性的風險,如果產生抗藥性,現有藥物就沒用了。

最關鍵的是,現有藥物無法根治艾滋病,所以我們希望能找到新的更好的艾滋病治療藥物。現在不敢說,艾滋病有可能會治愈。但就像很多其他病一樣,老的藥可能慢慢失效,所以需要開發新藥。我們也在研究其他方法,看能不能直接治愈艾滋病,困難還是蠻大的。

新京報:對艾滋病毒的研究難點在哪裡?

譚旭:研究的主要難點在於艾滋病毒變異特別快,很容易對現有藥物產生抗藥性,對現有抗體或疫苗,病毒也可通過改變自身,逃逸免疫作用。

原本,抗體可以通過病毒表面的蛋白等識別艾滋病毒,就像一個鎖配一把鑰匙,但如果鎖的形狀經常改變,鑰匙就開不了這把鎖。艾滋病毒能不停偽裝自己,讓免疫系統認不出它,這就是為什麽疫苗這麽難開發。

同時,艾滋病毒攻擊人體免疫系統,不斷破壞患者體內的免疫細胞,使患者喪失免疫功能,這進一步削弱了人體免疫系統的“戰鬥力”。

艾滋病毒是個很“聰明”的病毒。它善變,進化也快。我們越研究越覺得它有很多“聰明”的機制,可以逃逸人體免疫系統。這也是根治或者預防艾滋病毒的困難所在。

此外,艾滋病毒在國內是安全等級比較高的病毒,需要有一定的實驗條件才能研究,這也是很多實驗室存在困難的地方。

談新技術應用

基因編輯10年內或可用於艾滋病臨床治療

新京報:你認為,下一步艾滋病研究的方向會是什麽?

譚旭:艾滋病毒研究還有很多路要走,艾滋病研究這麽多年,不光是開發出了30多種藥物,把艾滋病從致命的疾病,變成“慢性病”,吃藥就能維持正常生活。

另外,艾滋病研究對整個生物醫藥科學也產生了深遠影響,開發出了很多的技術,比如分子生物學的研究工具,加深了對我們自身免疫系統的了解,對整個生物醫學的進展有非常大的促進作用。這些不能僅僅通過研發了多少個藥來衡量,它對整個生物醫藥的推動是貢獻非常大的,其中也湧現出了好幾個諾貝爾獎。

新京報:現在生物醫學的發展,會不會反過來促進艾滋病毒研究的進展?

譚旭:對,像基因編輯技術,有很多科學家都想把它用於艾滋病研究,把艾滋病毒的基因進行突變,把病毒給清除掉。基因編輯是現在非常活躍的領域,我相信,不到10年,這項技術有可能應用到臨床治療艾滋病。

基因編輯技術是雙刃劍,作為一個強大的工具有可能被濫用,需要生物醫學專家和真正了解的人製訂規範,在好的規範約束下,它可以成為造福人類的利器。

人類抗艾簡史

1981年

美國疾病預防控制中心在《發病率與死亡率周刊》上登載5例艾滋病人的病例報告,這是世界上第一次有關艾滋病的正式記載。

1983年

法國和美國的科學家分別分離出了艾滋病病原體——人類免疫缺陷病毒,即HIV。

1985年

一位到中國旅遊的外籍人士患病入住北京協和醫院後死亡,後被證實死於艾滋病,這是中國第一次發現艾滋病病例。

1996年

美籍華裔科學家何大一提出雞尾酒療法,使艾滋病患者生命得以延長,這是目前控制艾滋病最有效的辦法。

2007年

出現迄今唯一一例“治愈”的艾滋病患者“柏林病人”蒂莫西·雷·布朗。布朗同時患有艾滋病和白血病,2007年在柏林接受放射療法和幹細胞移植,後來兩種疾病均消失。但此後對其他多名患者開展的類似嘗試都未獲成功。

2019年

一名被稱為“倫敦病人”的艾滋病患者經過治療,已18個月未檢測到艾滋病病毒。他可能成為繼“柏林病人”之後被治愈的第二名艾滋病患者。

新京報記者 許雯

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