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B肝在研新藥硝唑尼特,直接靶向cccDNA,II期聯合研究_全球

除了上期介紹組蛋白乙酰化以外,B肝病毒複製模板cccDNA結合的組蛋白上,存在激活與抑製甲基化標記,也會決定這個HBV複製模板的活性。到目前為止,全球科研人員觀察到,存在這種抑製性標記不一定和B肝病毒轉錄降低相關,這也表明體記憶體在更為複雜的表觀遺傳作用。

B肝在研新藥硝唑尼特,直接靶向cccDNA,II期聯合研究

比如說,和此前已經做過的體外感染研究結果相反,全球科研人員在HBV基因組轉染24小時後,cccDNA被觀察發現處於轉錄抑製狀態,即病毒啟動子上的H3低乙酰化和賴氨酸9甲基化。B肝病毒調控蛋白HBx,它主要通過召集組蛋白去甲基化酶賴氨酸特異性去甲基化酶-1 (LSD1)和包含1A的KMT集結構域(Set1A)到病毒啟動子來克服這種抑製。上述介紹內容,同樣也屬於全球科研人員正在進行的工作,即正向地調節宿主cccDNA活性。

接下來,小番健康談談一些直接抑製cccDNA活性的限制宿主方法。全球科研人員發現,B肝病毒可以利用其多種細胞蛋白,在B肝病毒生命周期之中完成不同步驟,目前主要觀察到,也存在宿主因子的負調控HBV感染,這個發現可能預示著它可作為宿主防禦機制。目前發現的包括,如核factor-kappa B (NF -κB),信號傳感器和轉錄激活1和2 (STAT1和STAT2)等,在此不作詳細介紹,它們都是轉錄因子與表觀遺傳修飾,確認為HBV感染的宿主限制條件。

在它們當中,有些條件可以直接抑製cccDNA活動,導致B肝病毒複製下降。硝唑尼特,它被美國FDA批準用於治療多種病毒和寄生蟲感染藥物,不過全球已有科研人員提出,硝唑尼特可能將被重新用於治療HBV感染的一種新藥物。因為正是基於在硝唑尼特發現,上述直接抑製cccDNA活性的限制宿主因素:Smc5/6。

雖然,硝唑尼特正在用於HBV感染的臨床研究正在進行,但科研人員指出了硝唑尼特可抑製HBx與DDB1之間的相互作用,進而恢復Smc5/6的表達,最終導致B肝病毒轉錄降低。考慮到Smc5/6的泛素依賴性降解,也需要NEDD8蛋白,所以如Pevonedistat (MLN4924),也能夠阻止Smc5/6降解,因為它被證明可以抑製NEDD8激活酶E1。

全球科研人員,之所以會選擇直接抑製B肝病毒複製模板cccDNA活性的宿主限制因子這條方向研發新藥,最重要原因還是,目前HBV療法還不能靶向cccDNA,而硝唑尼特和pevonedistat (MLN 4924)前景預示著,可以阻斷cccDNA轉錄,提示這些藥物在使用於開發靶向cccDNA活性方向是可行的。硝唑尼特,在前期小番健康也曾經介紹過相關藥物研究進展,我們回顧一下,全球科研人員基於上述作用機制方向,這種直接靶向抑製cccDNA的研究藥物。

2020年1月23日更新於全球臨床試驗數據庫,硝唑尼特治療成人慢性HBV感染(B肝e抗原陰性者)的第2期臨床試驗已經啟動(NCT03905655)。這一項臨床研究納入48名受試者,按照隨機1:1:1:1(每組12名受試者),評價3種不同的硝唑尼特(NTZ)方案,加用TDF、TAF或ETV的安全性、有效性及藥代動力學-藥效學。

這項第2期臨床試驗,預計會在2022年12月1日完成。所以,全球科研人員對硝唑尼特的新探索,也是主要基於它在直接靶向病毒模板cccDNA是可行的,因而啟動臨床研究。關於硝唑尼特(NTZ)的詳細臨床試驗研究方法、試驗數據等,可查詢往期介紹。當前,硝唑尼特還沒有被證明可用於治療HBV感染,只在科研用途使用。返回搜狐,查看更多

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