【會員風采】李志銘：療效與安全性雙贏–新型BTK抑製劑Zanubrutinib為B細胞淋巴瘤患者帶來治療新選擇

【腫瘤資訊】特邀中山大學附屬腫瘤醫院李志銘醫師，針對百濟神州自主研發的新型BTK抑製劑Zanubrutinib在B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中的應用進展進行了深入解讀，詳情如下。

潮醫會專家

中山大學腫瘤防治中心內科主任醫師，博士生導師

中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會青年委員會 副主任委員
中國醫師協會腫瘤醫師分會青年委員會 副主任委員
中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會 委員
廣東省抗癌協會靶向與個體化治療專業委員會 副主任委員
廣東省抗癌協會化療專業委員會 常委

新型BTK抑製劑Zanubrutinib療效出眾：完全緩解率高達59%

李志銘：BTK抑製劑作為一種新型靶向藥物在淋巴瘤領域取得了很大的成功。Zanubrutinib是由百濟神州（Beigene）自主研發的新型BTK抑製劑。與一代BTK抑製劑伊布替尼相比，Zanubrutinib進行了結構上的優化——將其中的嘧啶環打開，為其對靶點的有效性和高度選擇性提供了結構基礎。臨床數據顯示Zanubrutinib，在套細胞淋巴瘤（MCL）、瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡淋巴瘤（FL）等B細胞淋巴瘤的臨床療效和安全性方面均有出眾表現。

在MCL領域，Zanubrutinib治療複發/難治性套細胞淋巴瘤（RR-MCL）的II期臨床研究顯示，在86例入組患者中有85例患者可評價療效和安全性，總有效率（ORR）為84%，其中完全緩解率（CRR）高達59%。而歷史II期臨床研究數據顯示，一代BTK抑製劑伊布替尼治療RR-MCL患者的ORR為68%，CRR為21%。Zanubrutinib達到了更高的緩解水準，尤其在CR率方面提高了1倍多，這是一個非常卓越的跨越。正因為它的卓越表現，Zanubrutinib在明年很可能得到國家的批準而上市。

在DLBCL領域，BTK抑製劑也開展了一系列研究，Zanubrutinib目前還在探索中，希望能尋求一些生物標誌物能更好地指導治療。針對合適的患者選擇合適的藥物是一個主流方向。

最後，FL是惰性淋巴瘤的一個典型代表。II期臨床研究顯示，Zanubrutinib對治療這類疾病也有不錯表現，ORR達41%，CRR達18%。

基於單葯的高效性，Zanubrutinib聯合用藥的前景也非常可觀

李志銘：醫學上不會因為取得的一個好成績而停滯不前，單葯有效且安全性可控，那麼下一步當然是考慮聯合治療。具體有以下研究方向：第一是聯合單克隆抗體；第二是聯合新的小分子靶向藥物±單克隆抗體；第三是聯合化療或免疫化療。

首先，BTK抑製劑與單克隆抗體的聯合用藥。Zanubrutinib與 Obinutuzumab（全人源化的CD20單抗）聯合用藥後療效明顯提高。針對FL，Zanubrutinib單葯的ORR為41%，聯合Obinutuzumab後的ORR達76%，提高了35%。這兩個葯都是非化療藥物，對於這種惰性淋巴瘤，無化療的治療方案是近年來的主流方向。

第二，BTK抑製劑與現有的較成功的方案進行聯合。比如，今年ASH會議公布的BTK抑製劑用於初治FL/MCL等惰性淋巴瘤的聯合治療研究顯示，BTK抑製劑+來那度胺+利妥昔單抗，ORR達94%，這個緩解率是前所未有的。從單葯到聯合一個葯到聯合兩個葯，療效逐漸提升，更多的患者將獲得更好的療效和受益，但也需要注意不良反應的觀察和處理。

第三，BTK抑製劑與化療聯合。今年ASH會議公布的一項BTK抑製劑與R-CHOP方案聯合治療DLBCL患者研究的亞組分析顯示，對於65歲以下的年輕患者，BTK抑製劑聯合R-CHOP與單用R-CHOP相比能夠顯著提高療效及生存收益。儘管聯合化療後受益明顯，但一定要選擇合適的藥物及合適的患者。對於老年患者，一代BTK抑製劑由於其毒性可能會限制這種組合的療效，而新型BTK抑製劑（Zanubrutinib）具有更好的安全性，其毒性在可控範圍內。因此，新型BTK抑製劑Zanubrutinib與化療聯合可能會獲得更好的療效，同時安全性可控。

Zanubrutinib特異性更高，安全性更好

李志銘：對於任何一種抗腫瘤藥物，都需要平衡其療效和毒性。Zanubrutinib能夠被稱為第二代BTK抑製劑，是由於其結構改變後，不僅在療效方面有了更好的緩解率，更在於其特異性更高。

臨床前研究表明，一代BTK抑製劑不僅針對BTK有抑製作用，對其它靶點如EGFR， ITK等均有抑製作用，因此毒副作用更大、更廣泛，不只是BTK相關副作用，還有其他靶點的副作用，比如出血、心臟毒性如房顫。一代BTK抑製劑臨床試驗報導了因嚴重甚至威脅生命危險的副作用而中止試驗的情況。但新型BTK抑製劑（Zanubrutinib）在特異性方面有很大的提高，靶點更專一，對BTK選擇性更高。正是因為高選擇性，Zanubrutinib的安全性也相應的更好。

在Zanubrutinib治療RR-MCL的II期臨床研究中，86例患者入組，85例可評價療效，有效率84%，CR率59%。在藥物毒副方面，3級以上不良事件發生率約32%，但嚴重不良事件發生率只有16%。其中嚴重出血發生率僅佔1.2%。未出現3級以上心臟相關不良事件。相比之下，在伊布替尼的3期臨床研究中，服用伊布替尼139例患者3級以上不良事件發生率達68%，明顯高於Zanubrutinib的32%。另外，在嚴重出血和房顫方面，伊布替尼研究中的嚴重出血比例是10%，房顫為4%。因此，在治療MCL方面，兩代BTK抑製劑在毒性反應方面具有顯著差別。

今年EHA會議公布了Zanubrutinib治療476例患者的安全性Meta分析。結果顯示，經Zanubrutinib治療的患者出血風險為2%，腹瀉1%，房顫0.2%，遠低於一代BTK抑製劑。因此，無論是小樣本的II期臨床研究還是大樣本的Meta分析， 均證實了Zanubrutinib具有更好的安全性，與臨床前試驗中Zanubrutinib具有更高的靶點選擇性相互呼應，是從基礎理論轉化為臨床應用的結果。我們非常期待諸如Zanubrutinib這類更新、更好的藥物走入臨床，服務更多患者。

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