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NASH藥物或成為國內除病毒性肝炎外最大的肝炎市場所在

引言

非酒精性脂肪肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)中較嚴重的一種類型,該病常見於肥胖、2型糖尿病、高脂血症和高血壓等代謝綜合征患者。本文介紹了NASH藥物的市場太空,盤點了近年來NASH的臨床研發管線進展和NASH在研新葯交易情況。

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NASH藥物市場太空

非酒精性脂肪肝病全球發病率大約15%-40%,而這部分患者中大約有10-20%會進展為NASH,所以預計全球範圍內NASH 的發病率在3~5%;在高危人群如糖尿病患者中該病發病率甚至高達22%,而NASH患者的15%-20%會在10~20年內進展為肝硬化。未來隨著公共衛生政策實施,國內病毒性肝炎病患人群下降,慢性代謝性疾病患者增多,NASH將成為國內除病毒性肝炎之外最大的肝炎市場

目前全球範圍內尚無針對該適應症的治療藥物獲批上市,根據Nature Reviews Drug Discovery 的數據及預測:目前NASH治療方案均為針對其原發疾病如糖尿病或抗氧化應激治療藥物的標籤外使用,包括吡格列酮、二甲雙胍、維生素E等價格低廉的專利過期藥物,用藥市場約80億美元,而一旦針對NASH適應症的相關專利藥物獲批上市,到2025年,預計其用藥市場將超過150億美元(圖1)。

圖 1. 來源:葯渡網,融昱資本整理

根據《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010)》,國內NASH的主要治療藥物是多烯磷脂醯膽鹼、水飛薊素(賓)、甘草酸製劑、雙環醇、維生素E、熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽等。2015年,我國NASH藥物的市場已達90億元,即便是未來5年的複合增長率降至5%,2020年的市場規模也將達115億元

NASH的藥物市場與糖尿病比較類似,發病機理和治療藥物的機制存在多種,針對單一靶點或信號通路的治療可能效果並不理想,未來的治療策略很可能是多種藥物聯合治療。

所以NASH的市場足夠大,能夠支撐多個藥物的市場共存(2000年以後,共有36個糖尿病新葯被FDA批準上市,其中8個藥物在2016年的銷售額達10億美元以上);考慮到GRI-0621的安全性和多靶點機制,預計GRI Bio公司其年銷售額很可能也能夠達到10億美元以上。

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NASH藥物在研管線分析

NASH藥物通常針對患者所處的疾病不同進展階段所設計,比如針對單純脂肪變性的早期NASH患者的Elafibranor和Aramchol,針對晚期肝硬化/纖維化患者的Selonsertib和GR-MD-02。GRI-0621目前主要針對輕中度NASH患者。

不同作用機制的一些藥物研發管線目前正處於不同的臨床試驗階段,目前在研的NASH項目見下圖,臨床2期共30個產品(包括NAFLD,約10個),多數為全新結構的分子;其中研究最多的靶點為FXR(如奧貝膽酸)、糖尿病靶點PPAR(如Elafibranor);

圖 2. NASH藥物在研品種

其中,ozempic (semaglutide)、remogliflozin、evogliptin為2型糖尿病藥物拓展適應症; Lipaglyn (Saroglitazar)為脂代謝藥物拓展適應症;

目前處於臨床III期的NASH藥物存在的最大的問題是安全性的問題,比如Genfit公司的Elafibranor、Gilead公司的Selonsertib都出現較為明顯的毒副作用。

諾華製藥於 2018年5月在中國啟動了LMB763膠囊的II期臨床(國際多中心試驗),評估LMB763在NASH患者中的安全性、耐受性、葯代動力學和療效。

國內企業目前進展較快的是眾生葯業的ZSP1601(國內首個 NASH 臨床在研新葯),已啟動I期臨床試驗,首例受試者已於2018年1月入組。

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NASH藥物交易案例分析

NASH適應症潛在市場巨大,近些年,國際大型製藥企業對於MASH新葯開發的熱衷度不斷提高,接連發生多起併購交易案,處於臨床階段的新葯項目估值均較高,個別項目的交易金額高達16.95億美元。如表2所示。

表 2. 近年NASH項目併購案分析

市場不確定性和對策

雖然NASH治療市場前景廣闊,但也存在較大的風險因素可能會導致巨額研發投入付諸東流。

1)NASH患者在疾病早期階段沒有癥狀,NASH診斷確認需通過肝臟活檢,這是一種侵入性手術操作,不易施行且可能還會對大型Ⅲ期臨床試驗患者招募造成困難。因此,努力開發新的可靠診斷技術方便NASH的確診是進行NASH治療的重要前提。

2)目前進入臨床3期的NASH新葯均存在不同程度的安全性問題,這就要求後續的NASH新葯項目需要更多的關注安全性問題,在有效保證安全性的基礎上再推向臨床階段,避免臨床3期出現嚴重的安全性問題,徒勞無功。

3)NASH新葯的定價策略需要斟酌。支付藥費的醫保機構在處方決定權方面起重要作用,給NASH治療市場帶來不確定性。動輒數萬美元花費,如果不能被納入醫保報銷範圍,銷售勢必受到阻礙。

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結束語

NASH是一種需要長期治療的慢性疾病,不同作用機制藥物間的協同使用將會成為未來的主流治療策略,期待在不久的將來,NASH市場出現不同作用機制的有效治療藥物。另外,伴隨著更加可靠的非入侵性NASH診斷方法的開發和應用,NASH患者的診療水準將會進一步提升,個性化治療也將會成為現實。

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