難治性多發性骨髓瘤治療新突破，XPO1抑製劑加速獲批

2019年7月3日，美國食品和藥物管理局批準Xpovio片與皮質類固醇地塞米松聯合用於治療複發難治性多發性骨髓瘤（RRMM）的成人患者，這些患者至少接受過四次治療並且其疾病具有抗藥性幾種其他形式的治療，包括至少兩種蛋白酶體抑製劑，至少兩種免疫調節劑和抗CD38單克隆抗體。

XPOVIO是FDA批準的第一個也是唯一一個核輸出抑製劑，第一種也是唯一一種用於治療多發性骨髓瘤患者的處方葯，該疾病對蛋白酶體抑製劑，免疫調節劑和抗CD38單克隆抗體無效。

「雖然多發性骨髓瘤無法治癒，但FDA批準的治療方法可以針對癌症並減緩疾病的傳播。可悲的是，經常隨著時間的推移，患者可以用盡所有可用的治療方法，並且仍能看到他們的疾病進展，」FDA的腫瘤學博士Richard Pazdur說道，「今天，我們根據加速審批計劃批準了一項治療方案，該方案為多發性骨髓瘤患者提供治療選擇，但沒有可用的治療方案。」

多發性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)以漿細胞腫瘤性增殖，併產生單克隆免疫球蛋白為特徵。漿細胞在骨髓內增殖，常導致廣泛溶骨性骨質破壞、骨質減少和/或病理性骨折。通常基於下列一種或多種臨床表現而疑診MM：

●骨痛伴常規骨骼X線檢查或其他影像學檢查中發現的溶骨性病變

●血清總蛋白濃度升高和/或尿液或血清中存在單克隆蛋白

●提示惡性腫瘤的全身性體征或癥狀，例如不明原因的貧血

●有癥狀的或偶然發現的高鈣血症

在STORM（KCP-330-012; NCT02336815）中評估XPOV1O加地塞米松的療效和安全性。STORM是一項針對RRMM患者的多中心，單臂，開放性研究。STORM第2部分包括122名RRMM患者，之前曾接受過三種或更多種抗骨髓瘤治療方案，這些方案包括烷化劑，糖皮質激素，硼替佐米，卡非佐米，來那度胺，pomalidomide和抗CD38單克隆抗體;並且這些骨髓瘤患者對糖皮質激素，蛋白酶體抑製劑，免疫調節劑，抗CD38單克隆抗體，以及最後一線的治療無效。這些患者在每周的第1天和第3天用selinexor（80mg）與地塞米松（20mg）聯合治療。

該批準是基於83例患者的預期亞組分析的療效和安全性，這些患者的疾病是硼替佐米，卡非佐米，來那度胺，泊馬度胺和達拉珠單抗難以治癒。總反應率為25.3％（95％CI：16.4,36），1個嚴格的完全緩解（CR），無完全緩解，4個非常好的部分反應和16個部分反應。這些患者首次反應的中位時間為4周（範圍：1至10周）。中位反應持續時間為3.8個月（95％CI：2.3，不可估計）。功效評估得到了多發性骨髓瘤患者正在進行的隨機試驗的補充信息的支持。

在研究結束時，客觀緩解率為25.3％，首次反應的中位時間為四周，範圍為一至十周，中位響應持續時間為3.8個月。

XPOVIO是一種口服、選擇性核輸出抑製劑（SINE）化合物。XPOVIO通過選擇性地結合併抑製核輸出蛋白輸出1（XPO1，也稱為CRM1）起作用。XPOVIO阻斷腫瘤抑製因子，生長調節蛋白和抗炎蛋白的核輸出，導致這些蛋白質在細胞核中積累並增強其在細胞中的抗癌活性。這些蛋白質的強製核保留可以抵消大量的致癌途徑，這些途徑不受控制地允許具有嚴重DNA損傷的癌細胞繼續以不受約束的方式生長和分裂。同時不會對正常細胞造成顯著影響。

服用Xpovio聯合地塞米松的患者的常見副作用包括：

白細胞計數低（白細胞減少），中性粒細胞計數低，白細胞類型（中性粒細胞減少症），血小板計數低（血小板減少）和紅細胞數量少血細胞（貧血）。報告指出患者可能出現嘔吐，噁心，疲勞，腹瀉，發燒，食慾和體重下降，便秘，上呼吸道感染和低血鈉水準（低鈉血症）。

建議衛生保健專業人員監測患者的血細胞計數，血小板和鈉水準。

另外，患者應避免服用Xpovio與其他可能引起頭暈或混亂的藥物，並避免頭暈可能成為問題的情況。建議醫護人員優化患者的水合狀態，血細胞計數和其他藥物，以避免頭暈或混亂。

美國食品和藥物管理局建議醫療保健專業人員告知生育年齡的女性和男性與生殖潛力的女性伴侶在Xpovio治療期間使用有效的避孕措施。

孕婦或哺乳期婦女不應服用Xpovio，因為它可能對正在發育的胎兒或新生兒造成傷害。Xpovio必須免除患者用藥指南，該指南描述了有關藥物用途和風險的重要信息。

Xpovio與地塞米松聯合獲得了加速批準，這使得FDA能夠批準用於嚴重病症的藥物，以基於可能預測患者臨床獲益的終點來滿足未滿足的醫療需求。需要進一步的臨床試驗來驗證和描述Xpovio的臨床益處。

FDA批準了此應用程序快速通道指定。 Xpovio還獲得了Orphan藥物的稱號。

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