癌症沒治好，B肝病毒卻被激活了，怎麼辦？

面對癌症，我們除了治療癌症本身，還要關注什麼？

王大叔是同事最近接診的一名瀰漫大B細胞淋巴瘤患者，化療前進行常規傳染病篩查，B肝表面抗原陰性，肝功能正常，於是同事給他定製標準R-CHOP方案化療。

可是，患者在第三程化療完成後，出現渾身疲乏無力，尿色越來越黃，胃納差等癥狀。經檢查肝功能明顯異常，其中谷丙轉氨酶（ALT）是正常上限的10倍多，B肝五項顯示B肝表面抗原陽性，核心抗原陽性，HBV DNA高達到10拷貝/ml。

這提示患者出現乙型肝炎病毒感染，所以才會導致肝功能明顯異常，並不完全是藥物性肝損傷，一程化療也因此被迫延後。

患者很不理解：「本來我是治癌症，怎麼又搞來了一個B肝？」年輕醫生也會納悶「明明是治療癌症，怎麼B肝來搗亂？」其實，這情況並不少見，臨床上稱之為乙型肝炎病毒（HBV）再激活。

乙型肝炎病毒感染呈世界性流行，全球約 20 億人曾感染HBV，不同地區HBV感染的流行強度差異很大。

2006 年全國乙型肝炎血清流行病學調查表明，我國 1-60 歲一般人群HBsAg攜帶率為 7.18%，佔全球範圍內HBV感染者的三分之一，因此治療癌症時不能忽略這部分人群的個體化治療。

「B肝兩對半」的幾種常見組合及臨床意義

什麼是HBV再激活？

1. HBsAg陽性患者，符合下列任一條件者可定義為HBV再激活：① 血清HBV DNA由不可測變為可測或超過基線水準 10 倍；② HBeAg陰性患者血清HBeAg轉陽。

2. HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者，符合下列任一條件者可定義為HBV再激活：① 血清HBsAg轉陽；② 血清HBV DNA由不可測變為可測。

HBV再激活在癌症治療中發生率有多大？

慢性HBV感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑製治療過程中，大約有 20%-50% 的患者可以出現不同程度的乙型肝炎再活動，重者出現急性肝功能衰竭甚至死亡，其中以淋巴瘤、乳腺癌及肝癌患者的HBV再激活率最高。

HBV再激活的典型病程分為三個階段

第一階段：HBV複製升高期。這個階段是在抗腫瘤治療開始後不久，隨HBV DNA複製的突然增加而啟動的再激活；

第二階段：肝損傷期。肝細胞損傷出現在抗腫瘤治療撤除或減量後，表現為血清轉氨酶升高，嚴重者出現臨床癥狀和黃疸體征，同時HBV DNA水準開始下降；

第三階段：恢復期。肝損傷緩解HBV DNA回復至基線水準，而再激活常伴有肝炎復燃，可以引起從無癥狀的自限性肝炎到可能致命的肝衰竭，延誤腫瘤的正常治療。

1. 腫瘤類型

造血系統惡性腫瘤（如淋巴瘤）、乳腺癌、肝癌、肺癌、結腸癌等患者，都可能出現HBV再激活。

血液系統腫瘤進行化療、骨髓移植免疫抑製劑治療最容易導致HBV激活，發生率為 24％-78％；乳腺癌化療，其發生率也有 10％-55％；肺癌約 30％。

2. 患者基本特徵

有研究表明男性患者化療致HBV再激活率為女性的 3 倍；HBV再激活患者平均年齡為 44 歲，而未發生HBV再激活患者的平均年齡 55 歲，這表明年輕的患者更易發生HBV再激活。

3. 病毒狀態

B肝病毒攜帶狀態和治療前病毒載量是HBV激活容易發生的重要因素，HBsAg（+）、HBeAg（+）、HBcAb（+）患者較易出現B肝病毒激活。

非活動性或低（非）複製期患者的肝組織內仍有HBV DNA存在，在免疫抑製及化療時可發生HBV再激活。此外，部分既往HBV感染患者表現為血清HBsAg陰性、抗-HBc陽性、HBV DNA不可測，在接引起免疫抑製治療時也可能發生HBV再激活。

4. 藥物治療方案

治療方案可能影響宿主對病毒的免疫應答，是HBV再激活的最重要危險因素，其中蒽環類和類固醇類藥物、阿侖單抗及利昔單抗為HBV再激活的已知高危因素。另外，藥物聯合使用以及藥物的劑量與使用頻率，都可能在HBV再激活中扮演重要角色。

5. 其他

肝癌介入治療，肝癌或鄰近肝臟其他腫瘤的放療也可能引起HBV再激活。

當你還在為治療癌症所引起HBV再激活而擔心時，不妨來學習下《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）及《中國淋巴瘤合併HBV感染患者專家共識》。

這兩大《指南》均明確指出，預防性抗病毒治療可以明顯降低癌症患者乙型肝炎再激活嚴重程度及發生風險。

手把手教你如何應對HBV再激活（以淋巴瘤為例，其他癌種予以參考）

1. 癌症患者治療前HBV篩查

對於即將接受免疫抑製劑和化療藥物治療的癌症患者，應檢測乙型肝炎血清標誌物和肝功能。若患者血清HBsAg陽性和(或)抗-HBc陽性，應進一步檢測血清HBV DNA。

2. 抗病毒預防怎麼用藥

① 對於基線HBV DNA ≥ 2000 IU/ml和(或)預期療程> 12個月的患者，有條件者應儘可能選用高效、低耐葯的抗病毒藥物，如恩替卡韋、替諾福韋酯，也可選用拉米夫定或替比夫定。

② 對於基線HBV DNA< 2000 IU/ml且預期療程≤ 12個月的患者，可選用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯等核苷(酸)類抗病毒藥物。

3. 啟動抗病毒預防的時機

① 對於HBsAg陽性患者，原則上應儘早給予抗病毒治療，至少在啟動化療同時給予抗病毒治療，最好在化療開始前1周使用；對於HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者患者，若能保障患者對監測的依從性，可以嚴密監測，一旦HBV DNA可測則立即給予抗病毒治療；若不能嚴密監測，原則上應儘早給予抗病毒治療。

② 啟動化療前已經出現明顯活動性乙型肝炎癥狀的腫瘤患者，應積極採取抗病毒治療以控制病情，這一類患者需要同時滿足以下3個條件：

a：HBV DNA > 2000IU/ml；

b：ALT≥ 2 倍正常上限值；

C：排除由於腫瘤本身、藥物等其他原因所致的肝炎。

在活動性乙型肝炎得到有效控制情況下，即HBV DNA < 2000 IU/ml且ALT< 2倍正常上限值，才可啟動可引起HBV再激活的高風險治療方案。

4. 抗病毒預防的停葯時機

①對於基線HBV DNA > 2000IU/ml的患者，建議根據肝病科醫師建議來決定停葯時間；對於基線HBV DNA < 2000 IU/ml的患者，在完成化療或免疫抑製治療後，抗病毒治療應至少持續 6～12個月。

②根據患者免疫功能受抑製程度及其他高危因素決定具體停葯時間。對於高危人群，如接受免疫化療、造血乾細胞移植或伴有肝硬化的患者，抗病毒治療至少需持續12個月；對於接受利妥昔單抗維持治療的患者，則應維持抗病毒治療。

5. 監測和隨訪

化療期間嚴密監測，所有患者應至少每個化療周期檢測 1 次乙型肝炎血清標誌物、HBV DNA和肝功能；化療結束後，所有患者應至少每 3 個月檢測 1 次乙型肝炎血清標誌物、HBV DNA和肝功能。

抗病毒治療結束後繼續監測至少 12 個月；對於未接受抗病毒治療的HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者，化療結束後繼續監測至少 12 個月。

在未更改治療的情況下，若出現病毒學突破即HBV DNA水準比治療中最低點上升 1 個 log 值，或一度轉陰後又轉為陽性，或無ALT升高，應立即請肝病專科醫師會診，綜合評估，及時調整抗病毒方案。

（圖片資料來源於《中華血液學雜誌》）

HBV再激活，其實是HBV的一次靜悄悄的「解放」，一次可怕的肝炎爆發。事實上，激素、化療藥物及免疫抑製劑等，除了應用於惡性腫瘤，還廣泛用於血液系統疾病、風濕免疫疾病等，HBV再激活問題應引起各科醫生及廣大患者的高度重視。

參考文獻

1.中華醫學會肝病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[J].中國肝臟病雜誌:電子版, 2016 , 19 (3) :1-18.

2.中華醫學會血液學分會.中國淋巴瘤合併HBV感染患者管理專家共識[J]..中華血液學雜誌, 2013 , 34 (11):988-993.

3.張貝貝，宋正波，何春曉，張沂平.抗病毒藥物在實體瘤化療預防乙型肝炎再激活的應用進展[J].中華醫院感染學雜誌, 2014 (7):1815-1817.

4.張夢陽，張碩，周寶桐，劉曉清.乙型肝炎病毒再激活及其預防性治療[J].中華實驗和臨床感染病雜誌:電子版, 2017 , 11 (1) :4-9.

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）